Galleri 闯关 FDA：一管血筛查 50 多种癌症，真正的监管难题不是"能不能检出"，而是"能不能叫早期检测"
2026 年 9 月 23 日，美国 FDA 医疗器械咨询委员会下属的 Molecular and Clinical Genetics Panel，将对 GRAIL 公司的 Galleri 多癌种检测产品进行公开审议和投票。
从 IVD 行业角度看，这不是一次普通的 PMA 专家会。
Galleri 所代表的 MCED（Multi-Cancer Early Detection，多癌种早期检测）试图建立一种新的癌症筛查范式：不再针对某一种癌症设计一种筛查方法，而是通过一次采血，从血液中的游离 DNA（cfDNA）寻找癌症相关信号，同时预测癌症信号最可能来源于哪个器官或组织。
如果这种模式能够获得 FDA 认可，其影响可能不仅局限于 GRAIL 一家公司。它可能影响未来液体活检、NGS、甲基化检测、肿瘤筛查以及其他新型 IVD 产品的临床评价思路。
而 FDA 此次真正面对的问题，并不是简单的"Galleri 能不能检测到癌症"，而是一个更困难的问题：Galleri 检测到的这些癌症，是否足以证明它是一项’早期癌症检测’技术？
这两个问题看似接近，在监管科学上却完全不同。
一、Galleri 到底是什么？
Galleri 是一项基于 NGS 的定性体外诊断检测。根据 FDA 公布的拟定预期用途，它通过检测外周全血中 cfDNA 的癌症特异性甲基化模式，判断受检者是否存在癌症信号。
目标人群：50 岁及以上成年人
检测结果主要分为两类：
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• Cancer Signal Detected：检测到癌症信号 -
• No Cancer Signal Detected：未检测到癌症信号
如果发现癌症信号，系统还会进一步给出一个重要结果：Cancer Signal Origin（CSO），即癌症信号可能的组织来源。例如提示信号可能来自肺、肝胆、胰腺、结直肠或其他组织，从而帮助医生决定下一步使用 CT、MRI、内镜、穿刺活检等何种诊断手段。
这里必须强调一点：Galleri 并不是传统意义上的"癌症确诊试剂"。Cancer Signal Detected 并不等于确诊癌症，仍然需要进一步临床诊断。同样，No Cancer Signal Detected 也不能排除癌症。
FDA 拟定说明中特别要求：即使 Galleri 结果为阴性，受检者仍然应继续接受现有指南推荐的乳腺癌、结直肠癌、肺癌、宫颈癌等常规筛查。
因此 Galleri 真正试图占据的位置是：现有单癌种筛查体系之外的补充性、多癌种筛查工具。这也是其监管评价如此复杂的重要原因。
二、为什么 MCED 具有如此大的吸引力？
今天的癌症筛查体系存在一个结构性问题。
人类已经知道数百种恶性肿瘤，但真正拥有成熟人群筛查方案的癌症并不多：
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• 乳腺癌可以进行乳腺 X 线筛查 -
• 结直肠癌可以通过粪便检测和肠镜筛查 -
• 宫颈癌可以通过 HPV 检测等方式筛查 -
• 特定高危人群可以接受低剂量 CT 进行肺癌筛查
但胰腺癌、卵巢癌、肝胆系统肿瘤以及大量其他癌症，目前并没有成熟的普通人群筛查体系。
这就产生了 MCED 最诱人的商业和医学逻辑：如果一次抽血就能同时寻找几十种癌症，尤其是那些目前没有成熟筛查手段的癌症，会不会改变整个癌症筛查体系？
理论上当然可能。但对于监管机构来说，"理论上可能"远远不够。FDA 真正需要知道的是：当把这样一项检测用于数百万甚至数千万无症状健康人群之后，它究竟带来多少临床获益，又会造成多少假阳性、额外影像检查、侵入性检查、过度诊断以及患者焦虑？
这就是筛查类 IVD 与普通诊断试剂非常不同的地方。
三、PATHFINDER 2 告诉了我们什么？
Galleri PMA 的重要证据之一来自美国 PATHFINDER 2 研究。GRAIL 提交 FDA 的 PMA 资料重点包括 PATHFINDER 2 中约 2.55 万名受试者的一年随访数据。
根据 GRAIL 公布的数据，在更大规模的 PATHFINDER 2 分析中，Galleri 表现出了几个非常值得注意的指标：
首先是特异性约 99.6%。这意味着绝大多数没有癌症的人不会被错误地提示存在癌症信号。对于普通人群筛查产品，这是一个极其重要的指标。
原因很简单。假设一项筛查检测应用于 100 万人，即使只有 1% 的假阳性率，也可能产生约 1 万例假阳性结果。这些人可能进一步接受 CT、MRI、PET-CT、胃肠镜甚至侵入性活检。因此，对于低患病率人群，特异性的重要性往往不亚于灵敏度。
PATHFINDER 2 同时报告了约 60% 的阳性预测值，也就是说，检测提示存在癌症信号的人群中，相当一部分最终确实发现癌症。而 Galleri 的CSO 预测准确率超过 90%，意味着当检测发现癌症信号时，它多数情况下还能较准确地告诉医生应该"往哪里找"。
这些指标解释了为什么 FDA 工作人员没有把主要问题集中在 Galleri 的基本分析性能和主要安全性上。
但真正困难的问题出现在下一步。
四、最大的争议：灵敏度并没有想象中那么高
如果只看到 99.6% 的特异性，人们很容易认为 Galleri 已经是一项非常成熟的筛查技术。但筛查产品不能只看特异性。
另一个核心指标是：Sensitivity——灵敏度。
PATHFINDER 2 数据显示，在全部癌症中，Galleri 的总体 episode sensitivity 约为39.3%；对于 12 种导致美国约三分之二癌症死亡的癌种，灵敏度约为69.8%。
换句话说，如果从所有癌症整体来看，Galleri 并不能发现所有癌症病例。而且癌症分期越早，肿瘤释放进入血液中的 cfDNA 通常越少，检测难度也就越高。
这就形成了一个非常有意思的监管矛盾：Galleri 最重要的卖点是 Early Detection，但"越早"的癌症，恰恰越难被血液中的肿瘤信号捕获。
这也是 FDA 为什么把"early"单独拿出来要求专家委员会讨论。
五、NHS-Galleri 为什么让问题变得更复杂？
Galleri 的另一个关键证据来自英国 NHS-Galleri 随机对照研究。这项研究规模约 14 万人，是目前 MCED 领域极为重要的大型随机研究。
如果 MCED 真的能够改变癌症筛查，一个最理想的结果应该是：加入 Galleri 以后，更多癌症在 Stage I 或 Stage II 被发现，同时 Stage III 和 Stage IV 癌症减少。这就是所谓的stage shift——分期前移。
问题是，NHS-Galleri 的主要结果并没有完全按照最理想的剧本发展。
GRAIL 披露的结果显示，Galleri 并没有使 Stage III 和 IV 癌症这一组合终点出现统计学显著下降。不过，一些次级结果显示了积极信号。例如在预设的 12 种侵袭性癌症中，第二轮和第三轮筛查 Stage IV 癌症分别下降约 22% 和 26%；加入 Galleri 后，筛查发现的 Stage I 和 II 癌症数量增加；癌症经急诊途径被诊断的比例也有所下降。
这意味着 Galleri 并不是"完全没有作用"。问题在于：这些作用是否已经足够证明它能够实现"早期检测"的临床价值？
这正是 FDA 需要专家委员会回答的问题。
六、FDA 真正纠结的是一个词：“Early”
仔细看 FDA 给专家委员会的问题，会发现 FDA 的提问非常精准。
FDA 要求专家讨论：Galleri 按照癌症分期表现出的检测性能，是否支持拟定适应证中的**“early detection of multiple types of cancer”**。
更值得注意的是 FDA 紧接着提出的第二个问题：如果答案是否定的，那么 Galleri 是否仍然可以支持一个替代适应证——去掉"early"，仅用于"detection of multiple types of cancer"。
这句话非常重要。它说明 FDA 可能正在把两个监管问题拆开：
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1. 这个检测有没有能力发现多种癌症？ -
2. 它有没有充分证据证明自己是在"早期"发现这些癌症？
第一项成立，并不自动意味着第二项成立。
对于做 IVD 注册的人来说，这是这次案例最值得学习的地方之一。
七、从 IVD 注册角度，Galleri 给我们的第一课：预期用途决定证据高度
IVD 注册中经常出现一个误区：企业非常重视灵敏度、特异性、符合率、Kappa 值，却低估了预期用途文字本身的重要性。
事实上，预期用途中的每一个关键词，都可能对应一组必须提供的临床证据。
例如：
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• "检测癌症"与"早期检测癌症"不是同一个临床主张 -
• "辅助诊断"与"筛查"也不是同一个临床主张 -
• "预测风险"与"诊断疾病"更不是同一个概念
企业在说明书上多写一个看起来具有市场价值的词，监管机构就可能要求一整套新的临床证据。Galleri 今天遇到的问题，本质上正是如此。Early 不是一个营销形容词，而是一个需要临床证据支持的医疗声明。
八、第二课：筛查类 IVD 不能只证明"检测准确"
传统 IVD 评价往往集中在：灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值、重复性、精密度、抗干扰能力。
但对于面向无症状普通人群的筛查产品，仅证明这些指标可能仍然不够。监管问题会进一步变成：
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• 检测之后发生了什么？ -
• 有没有让癌症真正提前发现？ -
• 有没有减少晚期癌症？ -
• 有没有减少癌症死亡？ -
• 有没有造成不必要的侵入性检查？ -
• 有没有导致过度诊断？
这些问题已经从传统的Analytical Validity走向Clinical Validity，最终走向Clinical Utility。Galleri 实际上正在把 IVD 监管推向第三个层级。
九、第三课：未来创新 IVD 越来越需要"证据链"，而不是一个漂亮指标
Galleri 还有一个非常典型的问题：PMA 版本与早期临床研究使用的检测版本并非完全相同。
因此 GRAIL 还必须提供 bridging analysis，证明临床试验版本与最终申报版本之间具有足够可比性。这对于所有快速迭代的 NGS、AI 和算法型 IVD 都非常重要。
因为传统试剂开发的逻辑通常是：产品定型 → 临床试验 → 注册。
但 AI/NGS 产品越来越可能变成：算法 V1 → 临床研究 → V2 → 数据增加 → V3 → 最终申报版本。
于是监管机构必然会问：你今天申请上市的产品，还是当初临床试验验证过的那个产品吗？如果不是，你怎么证明临床证据仍然适用于现在这个版本？
这就是 bridging study 未来越来越重要的原因。GRAIL 的 PMA 材料明确包含了临床研究版本与更新后 PMA 版本之间的桥接分析。
十、Galleri 如果最终获批，真正改变的可能不是一个产品，而是一条监管路径
Galleri 已经在美国以 CLIA 实验室检测形式提供，但目前并未获得 FDA 批准。FDA 正式批准的意义，与实验室自行提供检测完全不同。
它可能影响医生指南、支付方覆盖、商业保险报销以及更大范围的临床采用。
更重要的是：Galleri 正在帮助 FDA 回答一个此前几乎没有成熟答案的问题——MCED 究竟应该按照什么标准审批？
未来其他公司再申报类似产品时，FDA 很可能参考此次形成的逻辑：需要什么样的目标人群、需要多大规模的前瞻性研究、灵敏度和特异性应该如何平衡、不同癌种能不能合并评价、不同 Stage 应该怎样评价、CSO 准确性是否属于关键临床性能、假阳性带来的诊断程序如何纳入安全性评价。
以及最重要的：什么样的证据，才有资格使用"Early Detection"这个词。
因此从监管科学角度来看，9 月 23 日的专家委员会会议甚至可能比 Galleri 最终是否获得 FDA 批准更值得研究。
十一、对国内 IVD 企业的启示
启示一：先定义临床主张，再设计临床试验
不要先做完试验，再想说明书怎么写。预期用途中的每一个词，都需要对应的临床证据支撑。
启示二：筛查产品的证据门槛通常高于普通辅助诊断产品
因为它面对的是大量无症状人群，假阳性和假阴性的公共卫生后果都会被放大。
启示三：不要只追求漂亮的总体性能指标
总体灵敏度很好看，不代表 Stage I 灵敏度足够；总体特异性很好，也不能证明临床获益。监管机构最终关注的是：产品在真实目标人群中究竟解决了什么临床问题。
启示四：产品迭代必须提前考虑桥接策略
特别是 NGS、算法、AI 和甲基化检测。临床试验结束后如果算法、panel、阈值、试剂或分析流程发生变化，都可能引出一个问题：原来的临床证据还能不能支持现在的产品？
十二、NMPA 视角：国内类似产品的注册思路对照
Galleri 案例对中国 IVD 企业的参考价值，不仅在于 FDA 的审评逻辑，更在于它揭示了一个全球监管机构共同面对的问题：如何评价创新筛查技术的临床价值？
从 NMPA 已有的审评实践来看，以下几个趋势值得注意：
第一，肿瘤标志物类产品的预期用途日趋严格。 NMPA 对肿瘤标志物检测产品的说明书审查中，已明确要求避免使用"筛查""早诊"等表述，除非能提供充分的人群筛查证据。这与 FDA 对"early"一词的审慎态度高度一致。
第二，伴随诊断与筛查的界限日益清晰。 国内已获批的肿瘤 NGS 产品，大多定位为"伴随诊断"或"辅助诊断"，目标人群为已确诊患者或高危人群，而非普通人群的筛查工具。这种定位选择，本质上是在证据门槛与商业价值之间寻求平衡。
第三，真实世界证据的作用逐渐被认可。 NMPA 在部分创新医疗器械的审评中，开始接受真实世界研究数据作为补充证据。这对于需要长期随访才能验证临床获益的筛查产品而言，可能提供一条可行的证据积累路径。
第四，桥接研究的要求正在形成。 对于算法迭代频繁的 AI 辅助诊断产品，NMPA 已在部分审评意见中要求企业提供版本变更的桥接分析。这与 Galleri 案例中 FDA 的要求不谋而合。
对计划在国内申报类似产品的企业而言，Galleri 案例的最大价值在于：它展示了一种监管沟通的可能性——当现有证据不足以支持全部临床主张时，可以通过缩窄预期用途来实现有限批准，而非全盘否定。
十三、9 月 23 日真正应该看什么？
今天如果只关注专家委员会最后投"赞成"还是"反对"，其实会错过这个案例最有价值的部分。
真正值得 IVD 注册人员仔细阅读的是 FDA 专家如何讨论以下几个问题：
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1. Stage I 和 Stage II 的检测性能究竟够不够支撑"early detection"？ -
2. 对于没有现有筛查方法的癌种，较低灵敏度是否仍可能具有临床价值？ -
3. 99% 以上的高特异性和约四成的总体灵敏度，在普通人群筛查中应该如何进行 benefit-risk 权衡？ -
4. PATHFINDER 2 与 NHS-Galleri 之间的性能差异是否可以接受？ -
5. 如果证据不足以支持"early detection"，FDA 是否接受删除"early"，批准一个范围更窄的适应证？ -
6. FDA 会不会要求更长期的上市后研究，最终用晚期癌症发生率甚至癌症死亡率验证 MCED 真正的临床获益？
其中第五个问题尤其值得中国 IVD 注册人员关注。因为它展示了一种非常典型的监管思维：当产品本身具有临床价值，但现有证据不足以支持企业提出的全部临床主张时，监管机构未必只有"批准"和"不批准"两个选择。还有第三种可能：缩窄预期用途，使产品声明与现有证据的强度相匹配。
结语
这可能正是 Galleri 此次 FDA 审评最值得中国 IVD 行业学习的一课。
对于创新 IVD 而言，真正决定注册成败的，有时不是"产品能不能测出来"，而是：你想声称它能做什么，以及你的证据究竟能不能支撑这句话。
预期用途不是营销文案，而是证据契约。每一个词，都需要用临床数据来兑现。