今天，美国 PsychAD 联盟集中发布了一组重磅研究。该项目基于近1500名脑组织捐献者的数据，对超过630万个细胞核进行单细胞RNA测序，构建了目前规模最大的前额叶皮层（DLPFC）单细胞转录组图谱之一。样本年龄覆盖婴儿至108岁，涵盖健康对照及阿尔茨海默病、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆、额颞叶痴呆、tau 病变、精神分裂症和双相障碍等8类脑疾病。
整个项目始于2019年，核心区域选择了参与工作记忆、决策和执行功能的背外侧前额叶皮层（DLPFC）。1494名供体中，超30%属于非欧洲血统，约21%同时具有两种或以上主要脑疾病，完整保留了年龄、遗传背景、共病和临床表型等维度。相关研究成果已登上最新一期《Nature》封面。
PsychAD 联盟：跨疾病的转录组相似性
研究团队从8种疾病的基础图谱出发，发现个体差异本身可解释约10%的整体转录组变化。在不同疾病中，存在一批涉及mRNA加工、蛋白质定位等基本细胞功能的共同基因表达变化。扣除这些共享变化后，阿尔茨海默病、路易体痴呆、血管性痴呆和帕金森病展现出更强的转录组相似性。
图1：PsychAD 概述及研究设计。
在阿尔茨海默病内部，疾病严重程度与细胞组成变化密切相关：病情越重的人群中，神经元丰度下降，免疫和血管相关细胞增加；其伴随的多种神经精神症状，则与深层兴奋性神经元的变化有关。研究团队据此进一步构建了疾病进展的转录组轨迹。
相关论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09573-z
大脑生命周期：从发育到衰老的分子变化
另一项研究聚焦正常大脑的衰老变化。团队分析了284名0至97岁神经正常供体的超130万个细胞核数据，发现DLPFC的分子变化并非简单的线性衰老，而是大致经历三个阶段：早期发育和重塑、中年相对稳定、老年再次出现部分分子程序的活跃。
图2：人类 DLPFC 全生命周期的单核转录组图谱。
研究指出，24岁左右是一个重要转折点，此后大多数神经元和胶质细胞亚群趋于稳定，但部分细胞类型仍持续变化。晚年重新活跃的基因程序主要出现在胶质细胞中，与免疫激活、应激反应和昼夜节律重组相关。此外，大部分发育阶段的差异表达基因在青春期约12、13岁达到峰值后趋于稳定。
相关论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10271-7
遗传风险定位：细胞层面的调控分析
研究进一步将遗传变异、基因表达与细胞类型相连接。团队从完整的 PsychAD 数据集中收集了560万个DLPFC细胞核，以两种细胞分辨率进行遗传调控分析，将细胞注释为8个类别和27个亚类。
图3：细胞类型层面基因表达的遗传调控。
最终鉴定出14258个受遗传调控的基因，其中981个在细胞类别层面、857个在亚类层面呈特异性调控；2073个基因的调控效应随发育轨迹变化，1655个具有跨基因的反式调控效应。结合脑疾病遗传风险共定位分析，研究人员成功识别出在普通组织水平难以发现的细胞类型特异性疾病相关基因。
相关论文链接：https://www.nature.com/articles/s41588-026-02733-5
AI 重新分析：PASCode 框架的表型筛选
面对庞大的单细胞数据，研究引入专门的图神经网络框架 PASCode。该框架从6种疾病和神经精神表型出发，对细胞进行表型关联评分，识别出约150万个表型相关细胞（PACs）。
图4：PASCode 对单细胞的表型评分及 PsychAD 数据集的应用。
PASCode 作为筛选器，按表型重新分组细胞并挖掘其背后的基因与调控网络。研究借此发现了与阿尔茨海默病病理相关的特定小胶质细胞群，以及部分与认知韧性相关的反应性星形胶质细胞基因表达。此外，团队利用该框架分析了患者中的抑郁表型，观察到不同于一般炎症反应的胶质细胞变化。
相关论文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-025-04128-1
个体化分析：iBrainMap 功能基因组图谱
相较于细胞层面的发掘，iBrainMap 将研究推进至个体层面。研究者为每位个体构建功能基因组图，结合细胞互作与基因调控网络，利用知识引导的图神经网络进行分析。
图5：针对脑疾病表型的个性化功能基因组图谱与分析。
该研究覆盖超1900个脑样本，可根据阿尔茨海默病病理、认知状态等特征划分出不同分子状态的供体亚群，寻找个体特异的细胞类型、基因及调控网络。最终形成的可交互查询 iBrainMap 资源，全面开放了个体功能基因组图、模型和基因调控结果。
相关论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-72310-1
总结：构建大规模人脑参考系
PsychAD 联盟的此次成果远不止于“一张超级脑图谱”。它将1494名供体、630万个细胞核纳入统一数据空间，从疾病差异、正常衰老、遗传调控、表型和个体差异等多维角度重新解析大脑。这为研究者提供了一套能同时容纳年龄、疾病、遗传背景、细胞类型和分子状态的大规模人脑参考系。
随着数据、模型和分析工具的持续开放，过去孤立的研究问题将有机会在同一张“地图”上进行系统性比较与整合，推动神经科学与人工智能交叉领域的 deeper 发展。