Nature Medicine : 人工智能遇见大规模单细胞组学——阿尔茨海默病复杂表型的高清解码

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威斯康星大学王岱峰团队(https://daifengwanglab.org/)与西奈山医院Panos Roussos团队依托PsychAD联盟构建的全球最大规模AD单细胞脑组织数据集，该数据集包含来自1,494名供体、超过600万个脑细胞的单核RNA测序数据，样本覆盖了背外侧前额叶皮层这一与记忆和认知密切相关的脑区。更重要的是，数据集中囊括了丰富的临床表型信息——从Braak病理分期、临床痴呆评分，到认知韧性、抑郁、激越等神经精神症状，为解码AD异质性提供了前所未有的数据基础。 

研究团队开发了名为PASCode（Phenotype Associated Single Cell encoder）的深度学习框架。这项技术的精妙之处在于：它并非简单地将患者分为“患病组”与“对照组”，而是通过集成多种差异丰度算法，首先为每个细胞赋予“聚合表型标签”；随后训练图注意力网络模型，基于细胞的基因表达谱和细胞间相似性图，为每个细胞计算表型关联性评分(Phenotype Association Score, PAC score)。该评分表示单个细胞与特定临床表型（如AD病理、认知韧性、抑郁等）的关联强度，从而实现在细胞层面的量化。研究团队在多个独立数据集（SEA-AD、ROSMAP）上验证了该方法的稳健性——预训练模型能够准确预测未见细胞的表型关联评分，且基于PAC的分析在统计显著性上远超传统的供体分析。

利用PASCode，研究团队鉴定出约150万个表型相关细胞，并在27类脑细胞类型中进行了系统比较。以下发现尤为引人注目： 

1. 锁定AD关键细胞与隐藏通路

小胶质细胞和星形胶质细胞在AD相关细胞中排名最高，血管软脑膜细胞也位列前列，提示了AD发病中此前被忽视的潜在环节。同时，SST阳性抑制性神经元在AD患者中呈现出约10倍的相对减少。尤为关键的是，PAC水平的分析鉴定出1,148个差异表达基因（传统供体水平仅220个），精准捕获了tau蛋白结合和β淀粉样蛋白结合等AD相关小胶质细胞通路。

2. 认知韧性的细胞密码

在阿尔茨海默病研究中，一个现象格外引人注目——部分个体虽脑内存在显著AD病理改变，认知功能却保持完好，即"认知韧性"。通过PASCode单细胞表型关联评分，研究者发现AD-认知韧性型与AD-严格型（病理确诊且临床痴呆）在分子层面存在根本差异：IT型兴奋性神经元和多种抑制性神经元亚类是差异最显著的细胞类型，揭示神经元细胞在认知韧性中的核心地位；严格型表现为线粒体功能障碍，韧性型则呈现兴奋/抑制平衡相关基因的有利表达模式；尤为重要的是，星形胶质细胞亚型Astro_PLSCR1在韧性个体中高表达神经保护性标志物EMP1，而严格型则高表达神经毒性标志物FKBP5，同一细胞亚型分别扮演着认知的"守护者"与"破坏者"。

3. AD与抑郁“共享细胞状态”

抑郁是AD患者常见的共病，但其机制长期不明。研究发现，同时关联AD和抑郁的星形胶质细胞（如Astro_WIF1亚群）表现出内质网应激通路和炎症反应的显著激活。更令人兴奋的是，AD相关抑郁呈现出明显的性别特异性，且部分分子特征与重度抑郁障碍高度吻合，提示两种疾病间可能存在共享的细胞状态和分子机制。 

研究团队已将PASCode以开源工具、预训练AI模型和交互式Web应用的形式面向全球科研社区开放。其他研究者可以利用这些工具，对自己的单细胞数据进行表型关联评分，或将预训练模型应用于其他神经系统疾病的研究。 

这项研究展示了人工智能与大规模单细胞组学结合的巨大潜力——将复杂的临床表型解析至特定细胞亚群、基因表达程序和分子通路层面。这不仅为理解AD异质性提供了全新的细胞维度视角，更为精准诊疗靶点的发现开辟了AI驱动的新范式。

何沉峰  本科毕业于南京大学、博士毕业于德州大学奥斯汀分校，获George J. Heuer, Jr. Ph.D.奖学金；在Nature Medicine, Nature Computational Science, Science Immunology, Nature Biotechnology, Nature Communications等顶级期刊发表论文20余篇；曾任晶泰科技副主任科学家，现任威斯康星大学麦迪逊分校医学信息学系、Waisman脑中心研究科学家，“脑行为研究基金青年学者(BBRF Young Investigator 2026)”；专注脑科学与人工智能交叉前沿，运用机器学习、多组学和类器官等新兴技术，探索神经退行性疾病、脑发育以及认知与行为背后的细胞与分子机制。

威斯康星大学麦迪逊分校Athan Zhaohong Li, Kalpana Hanthanan Arachchilage, Chirag Gupta为论文共同第一作者；威斯康星大学麦迪逊分校王岱峰副教授、西奈山医院Panos Roussos教授为共同通讯作者。