临床试验网络研讨会系列（一）
早期临床研究设计常见问题及基本考虑-Q&A
研讨会简介
3月31日，HiRO法规事务及策略规划部携手临床科学与医学事务部结合实际案例，从临床药理学、法规和医学的角度针对I期临床开发中可能面临的各项问题和挑战进行了线上介绍和探讨，以下是本次网络研讨会的介绍：
经验分享：早期临床药理学临床研究设计常见问题及基本考虑
资深顾问王玉女士介绍了早期临床药理学对于桥接临床前药理毒理研究内容和后续临床试验发挥着重要作用，通过对动物数据的充分评估可以用于指导后续人体临床试验。
从临床前向临床进发：早期临床试验的医学考虑和实例探讨
医学科学研究员刘婧提出了成功的临床开发需要具有“以终为始”的理念。从开发初期开始制定法规和医学策略，并在开发过程中根据实际情况不断进行修正。分享了包含中美双报、适应症的选择、早期临床试验的设计、起始剂量的选择等案例。
本次线上研讨会Q&A
部分重点讨论的内容
Q：如何确认在I期临床试验中的剂量选择是合理的？
A：在保证受试者安全性的情况下，剂量选择应以目标有效剂量为依据，同时根据后续临床试验设计的需求，要求能够覆盖后续临床试验的考察剂量，同时为可能出现的调整剂量提供临床药理学相关数据支持。
Q：MABEL和NOAEL计算方法的区别？
A：MABEL（Minimal Anticipated Biological Effect Level，最低预期生物效应剂量）：针对临床前数据的可预测性把握不大的药物，接近药理作用机制的推导方式。NOAEL（No Observed Adverse Effect Level，未见明显毒性反应剂量）计算方法：与对照组相比未使毒性反应显著增加的剂量。但是，在确定NOAEL时，如果某种毒性反应具有生物学意义，则无论是否具有统计学差异，都应该予以考虑。从合适的动物毒理试验中确定的NOAEL已被广泛地接受用于确定健康志愿者的安全起始剂量1。
区别：MABEL法通常使用临床前体外药理试验的数据进行计算，得出的药物使用剂量更接近药理作用机制。该方法主要是基于生物活性进行剂量探索，针对生物活性较高的大分子药物建议考虑MABEL法进行计算。
而NOAEL法是临床前体内药理试验的数据进行计算，换算成人体使用剂量可以定量上限。该方法主要基于毒理作用进行剂量考察，安全性风险较小的小分子药物多采用该方法进行计算。
Q：Deep-bundling是种怎样的合作形式？
A：Deep-bundling代表一种更高信任度和透明度的深度绑定关系，双方的团队融合在一起，有利于临床试验的迅速推进。特别是在早期临床或者临床前阶段，研发公司的团队尚不完善，借助于HiRO团队的丰富经验和全流程服务，可以及时发现问题、弥补缺失。在需要调整开发计划时，融和团队也可以更灵活、更快速地作出反应。
Q：预筛登记临床试验的优点？
A：随着精准医学的发展，靶向治疗越来越多地在临床试验中得到验证。各大疾病的临床指南都要求检测多种特异性生物标志物。为了使受试者符合临床试验的入组标准，人工审查病历是必不可少的把关流程，但在人力和物力方面都是一项高消耗任务。由于标准众多且高度特异性，将新受试者纳入试验的难度越来越大，且筛选期时间紧迫，这些问题都可能导致治疗延误和拖延试验进度2。预筛登记临床试验使用选择性的、有限的资格标准识别潜在符合条件的受试者，并且可以帮助排除不符合条件的患者。通过前期的人工审查方案来减轻正式试验的筛查负担，并提高受试者的累积率3。
总结
早期临床研究，尤其是首次人体（FIH，first-in-human）试验，是药物正式在人体身上进行试验，可以初步评估研究药物在人体中的安全性, 耐受性和PK特性等。虽然之前已经在动物体内反复做了试验，还是需要非常谨慎，对起始剂量选择和风险管控要有明确的依据。
I期临床试验是新药研发过程中的一个重要里程碑，标志着药物的开发从临床前的阶段推进到临床阶段。一项成功的I期临床试验需要完善各项临床前数据，结合整体药物开发计划进行缜密的筹备，并从临床药理学、医学、法规及临床运营等多方面进行综合考虑。
HiRO公司致力于提供产品研发和申报过程中相关的临床药理学、法规和医学等专业的服务，包括IND和NDA申报阶段的临床药理学咨询、早期临床试验过程中临床药理学的应用、依据定量药理学模型对剂量进行预测以及临床试验过程中群体药代动力学模型的分析、产品申报策略的制定规划、依据临床前数据进行适应症和起始剂量选择、临床开发计划制定等内容，后续我们将会对以上服务内容进行一系列的具体介绍。
参考资料
1 美国FDA. 人体首剂最大安全起始剂量的估算, 2005年7月.
2 Ansoborlo M, Dhalluin T, Gaborit C, et al. Prescreening in Oncology Using Data Sciences: The PreScIOUS Study. Stud Health Technol Inform. 2021 May 27;281:123-127.
3 Xiang JJ, Roy A, Summers C, et al. Brief Report: Implementation of a Universal Prescreening Protocol to Increase Recruitment to Lung Cancer Studies at a Veterans Affairs Cancer Center. JTO Clin Res Rep. 2022 Jun 8;3(7):100357.
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