定量药理学发展历程及应用

定量药理学(Pharmacometrics ,PM )是使用基于生物学、药理学、疾病学、生理学的数学模型以描述外源物质与患者（可以是人也可以是动物）之间的相互作用（包括获益效应和不良效应）的科学。通过各种定量手段和方法将药物处置和发挥作用的各个环节及影响这些过程的重要因素高度概念化和抽象化，通过严格逻辑推理建立数学模型并进行模拟 [1] 。

近年来以PBPK、PopPK、PKPD等技术为代表的定量药理学发展很快，出现了一批较为成熟的商业化软件，从而使得定量药理学在药物研发申报过程中的应用变得更为广泛。运用定量药理学模型来指导早期新药研发（包括Ⅰ期和Ⅱ期临床试验），可以极大地减少在临床试验中服用无效药物剂量患者的数量，并且在有些情况下，可以免去不必要的临床试验。运用模型来指导Ⅲ期临床试验，可以帮助优化设计方案，从而提高试验的成功率及大大降低研发成本。同时，定量药理学模型也可以用于帮助监管部门在药品审批及药品使用方面做出决策。

1 定量药理学在FDA的发展

1.1 发展历程

美国食品药品监督管理局（FDA）于1987年开始着手定量药理学工作，2004年通过专门设置的End-of-Phase 2A Meetings（EOP2A）与申请人可深入讨论定量药物研发模型（如利用疾病、药物、安慰剂及脱落模型进行临床试验模拟）以优化下一步的研发设计，为试验设计和剂量选择提供充分的信息支持[2]。2006年FDA组建了集中团队（Centralized QT Team）由临床、生物统计、临床药理专业人员组成内部协商方案设计和研究报告并研究如何提高试验设计和分析的有效性。定量药理学主要负责用定量模型分析药物浓度与 Q-T 间期延长之间的关系、Q-T 间期延长与尖端扭转型室性心动过速之间的关系等以研究药物潜在的致心律失常的风险 [3] 。目前，定量药理学部门（DPM）在FDA已经作为一个独立的部门存在。

1.2 FDA发布的定量药理学指导原则

FDA发布的应用定量药理学相关指导原则有：

Guideline for Industry：Dose-Response Information to Support Drug Registration（1994年11月）。

Guidance for Industry：Population Pharmacokinetics（1999 年 2 月）。

Guidance for Industry：Exposure Response Relationships-Study Design Data Analysis and Regulatory Applications（2003年4月）。

Guidance for Industry：E14 Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs（2005年10月）。Guidance for Industry - Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses - Format and Content（2018年8月）。

Population Pharmacokinetics (Draft)（ 2019年7月）。

General clinical pharmacology considerations for pediatric studies for drugs and biological products ：Guidance for industry (Draft)（ 2022年9月）。

1.3 定量药理学在FDA中的应用

在FDA，设在临床药理及生物药剂司下的定量药理处的专家是新药审评小组的核心成员。据报道，通过对2005～2006年提交FDA的31个新药申请的调查，定量药理学在超过85%的新药审批和新药如何使用的决策中起到重要作用。在FDA，定量药理学部门所负责的任务包括NDA审评、方案审评（剂量探索试验和注册申报试验）、QT审评（Centralized QT Team）、EOP2A会议、疾病模型等。通过对定量药理学内容的评价，从而为药品的有效性提供支持性证据，完善说明书的修订，通过剂量优化和剂量调整能够获得更有利的获益风险评估，同时还能为临床试验设计提供参考依据 [4] 。

2、定量药理学在国内的发展

2.1 发展历程

2.2 CDE发布的定量药理学指导原则

《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》（2017年5月）。

《抗菌药物药代动力学药效学研究技术指导原则》（2017年8月）。

《模型引导的药物研发技术指导原则》（2020年12月）。

《群体药代动力学研究技术指导原则》（2020年12月）。

《儿科用药临床药理学研究技术指导原则》（2020年12月）。

2.3 定量药理学在国内产品申报中的应用

对国内已公开的审评报告进行不完全统计，近几年在国内已获批的新药产品中，应用定量药理学研究内容用于支持产品申报的比例达到60%以上。

在药品研发和申报过程中，定量药理学发挥了重要的作用，根据已经获批的新药的审评报告发现，定量药理学在产品申报过程中主要应用于计算药物的表观分布容积、评估各因素对药物PK的影响、预测药物的重复给药情况、预测PK参数、预测联合用药情况以及进行种族敏感性分析等各方面，不仅提供了产品申报所需要的研究结果，同时缩减了研发成本、节约了研究时间，对于加快药品的申报上市发挥了重要作用。

随着创新药研发热潮的持续推进，时间上的竞争就显得尤为激烈，企业对于研发过程中的时间节省以及一定程度上的资金节省会更加重视，而定量药理学的应用能够很好地解决这一问题，通过科学的手段获取有利的支持性证据，从而可以豁免或者缩减一些不必要的临床试验，能够大大加快药品的申报进度。

HiRO公司致力于提供产品研发和申报过程中相关的临床药理学、法规和医学等专业的服务，包括IND和NDA申报阶段的临床药理学咨询、早期临床试验过程中临床药理学的应用、依据定量药理学模型对剂量进行预测以及临床试验过程中群体药代动力学模型的分析、产品申报策略的制定规划、依据临床前数据进行适应症选择、临床开发计划制定等内容，后续我们将会对以上具体的服务内容进行一系列的介绍。

参考资料

[1] 刘东阳等. 新药研发中定量药理学研究的价值及其一般考虑[J］. Chin J Clin Pharmacol Ther. 2018 23( 9):961-971.

[2] US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration. Innovation of stagnation? Challenge and opportunity on the critical path to new medical products. http://www.fda.gov/Science Research/Special Topics/Critical Path Initiative/Critical Path Opportunities Reports/ucm077262. Htm,2010-04-10.

[3] Powell J R, Gobburu J V. Pharmacometrics at FDA：evolution and impact on decisions [J］∙ Clin Pharmacol Ther. 2007,82(1): 97-102.

[4] 定量药理学在FDA药品评审中的应用. 第三届全国定量药理研究方法学研讨会. 2010-05-20.