刚刚发布：原发性肝癌诊疗指南（2024 年版）

根据中国国家癌症中心发布的数据，2022 年全国原发性肝癌发病人数 36.77 万，位列各种癌症新发病人数第 4 位（肺、结直肠、甲状腺、肝），发病率位列第 5 位（肺、女性乳腺、甲状腺、结直肠、肝）；2022 年因原发性肝癌死亡人数 31.65万，死亡人数和死亡率均位列第 2 位（肺、肝）[1-2]。原发性肝癌主要包括肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）、肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC）和混 合 型 肝 细 胞 癌 - 胆 管 癌 （ combined hepatocellular-cholangiocarcinoma, cHCC-CCA）3 种不同病理学类型，三者在发病机制、生物学行为、病理组织学、治疗方法以及预后等方面差异较大，其中 HCC 占 75%～85%、ICC 占 10%～15%[3-4]。本指南中的“肝癌”仅指 HCC。

（一）肝癌高危人群的筛查与监测

对肝癌高危人群的筛查与监测[超声显像联合血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）检测]，有助于肝癌的早期发现、早期诊断和早期治疗[9]，同时可以显著降低患者的死亡风险[10] （证据等级 1，推荐 A）。肝癌高危人群的快速、便捷识别是实施大范围肝癌筛查的前提，而对人群肝癌风险的分层评估是制定不同肝癌筛查策略的基础。在我国，肝癌高危人群主要包括：具有乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和/或丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染、过度饮酒、肝脂肪变性或代谢功能障碍相关性肝病、饮食中黄曲霉毒素 B1 的暴露、其他各种原因引起的肝硬化及有肝癌家族史等人群，尤其年龄＞40 岁的男性。目前，抗 HBV 和抗 HCV 治疗可显著降低肝癌的发生风险，但仍无法完全避免肝癌的发生[11]。由我国学者研发的适用于多种慢性肝病和各种 族 的 肝 癌 风 险 评 估 模 型aMAP评 分（age- male- albi- platelets score），可便捷地将肝病人群分为肝癌低风险（aMAP 评分 0～50 分）、中风险（aMAP评分 50～60 分）和高风险（aMAP 评分 60～100 分）人群，各组人群肝癌的年发生率分别为 0～0.2%、0.4%～1.0% 和1.6%～4.0%[12] （证据等级 2，推荐 B）。此外，基于多变量纵向数据（aMAP、AFP）和循环游离 DNA（cell-free DNA，cfDNA）特征构建的两种新型肝癌预测模型 aMAP-2 和 aMAP-2Plus，可进一步识别出肝癌发生率高达 12.5%的超高风险人群[13]。肝癌筛查应重视将肝癌风险预测评分作为有效工具，开展社区、医院一体化的精准筛查新模式[14]，从而有效提高肝癌早期诊断率，降低病死率。高危人群至少每隔 6 个月进行 1 次筛查[9]（证据等级 2，推荐 A）。

（二）肝癌的影像学检查（略）

（三）肝癌的血液学分子标志物

血清 AFP 是当前诊断肝癌和疗效监测常用且重要的指标。血清 AFP≥400 μg/L，在排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤以及其他消化系统肿瘤后，高度提示肝癌；而血清 AFP 轻度升高者，应结合影像学检查或作动态观察，并与肝功能变化对比分析，有助于诊断。异常凝血酶原（PIVKA Ⅱ）或 des-gamma carboxyprothrombin（DCP）]、血浆游离微小核糖核酸（microRNA）[77] 和血清甲胎蛋白异质体（lens culinaris agglutinin-reactive fraction of AFP，AFP-L3）也可以作为肝癌早期诊断标志物，特别是对于血清 AFP 阴性人群。基于性别、年龄、AFP、PIVKA Ⅱ和AFP-L3构建的GALAD模型在诊断早期肝癌的灵敏度和特异度分别为 85.6%和 93.3%，有助于 AFP 阴性肝癌的早期诊断[78]（证据等级 1，推荐 A）。目前已有基于中国人群大样本数据的优化的类 GALAD 模型（C-GALAD、GALAD-C、 C-GALAD Ⅱ等）用于肝癌的早期诊断。另外，基于性别、年龄、AFP、PIVKA Ⅱ构建的简化的 GAAD 模型[79]及 ASAP 模型[80]与 GALAD模型诊断效能类似（证据等级 1，推荐 A）。基于 7 个 microRNA组合的检测试剂盒诊断肝癌的灵敏度和特异度分别为 86.1%和 76.8%，对 AFP 阴性肝癌的灵敏度和特异度分别为 77.7%和 84.5%[77]（证据等级 1，推荐 A）。

近年来，“液体活检”包括循环游离 microRNA、循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）[81]、cfDNA[82]、循环肿瘤 DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）[83-84]、游离线粒体 DNA、游离病毒 DNA 和细胞外囊泡等，在肿瘤早期诊断和疗效评价等方面展现出重要价值（附录 3）。

液体活检技术具有无创取样、多次检测、高度敏感等特性，常用标志物包括循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）、循环游离 DNA（cell-free DNA，cfDNA）,循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）等，在肝癌的早期筛查及诊断、预后评估、疾病监测、疗效评估中展现出较高价值[432]。

CTC 检测可以成为一种肝癌预后预测和疗效评价的临床新工具[81,433]。有报道，外周血上皮细胞黏附分子阳性 CTC具有干细胞样特性，是肝癌切除术后早期复发转移的独立预测指标[434]；检测 CTC 总体负荷、CTC 异质性亚型对肝癌患者经导管动脉化疗栓塞治疗后及放射治疗后肿瘤复发转移和进展具有预测作用[435, 436]；不同部位、不同时点检出的 CTC 能预测不同器官转移类型[437, 438]；术前 CTC 负荷可以指导外科手术切缘大小，降低复发转移可能[439]。此外，动态检测 CTC可以用于监控肝癌肝移植术后肿瘤复发转移[440]。

cfDNA 是通过细胞凋亡、坏死和分泌释放到血液中的 DNA物质。在癌症患者中，总 cfDNA 的主要成分是由肿瘤细胞释放的特异性突变 DNA 片段，即 ctDNA 组成，能够反映肿瘤的101 / 143遗传信息。据报道，ctDNA 用于肝癌早期诊断的灵敏度和特异度均优于血清甲胎蛋白[83, 441]，还可以动态反映肝癌手术切除效果[442, 443]、评估仑伐替尼、免疫检查点抑制剂治疗的疗效[444, 445]。有研究报道利用外周血低覆盖率全基因组 cfDNA片段组学特征，可实现肝癌早期诊断和鉴别诊断，曲线下面积达 0.995，有望在临床推广应用[82]。

近期研究发现，利用特定基因表观遗传修饰特征，如甲基化[446]，5-hmc[84，447]等也可以用于肝癌早期诊断。基于外周血 cfDNA 甲基化检测的 ELSA-seq 技术平台，所建立的MCDBT-1 模型可以用于癌症溯源和肝癌早期筛查，显著优于其他癌种[448]。也有研究报道，通过对 cfDNA 的体细胞突变和甲基化特征的多重同步分析，相互补充，可以更为有效地发现早期肝癌[449]。

此外，其他新型液体活检标志物如血清自身抗体[450]，血浆代谢物[451]、肿瘤相关血小板[452]、循环 T 细胞受体库[453]、外周血免疫细胞亚群检测[454]等在肝癌早期诊断、疗效监测中也表现出一定潜力。