24 小时、7 个日历日、15 个日历日——欧盟 COMBINE 项目组新发布的安全报告指南，首次将药品临床试验与器械临床研究／IVD 性能研究的安全报告要求置于同一框架下。最实质性的改动在于：器械侧的严重不良事件报告时限统一调整为7 个日历日，原指南中的"2 天”要求在联合研究场景下不再适用。但这并非意味着监管要求的放松，而是为了实现多法规下的协调统一。
“药械组合、伴随诊断（CDx）、药物 + 给药器械及 AI 辅助用药决策类产品在出海欧盟时，常面临同一病人在同一事件中，因涉及 CTR（欧盟第 536/2014 号临床试验条例）、MDR（第 2017/745 号医疗器械条例）及 IVDR（第 2017/746 号体外诊断条例）三部互不隶属法规，导致‘报给谁、几天内报、是否重复报’等实务难题。”
近日，欧盟委员会官网公布了 COMBINE 计划第 2 项目的成果文件——《联合研究中安全性报告的申办者指南》（Sponsors' guide on safety reporting in combined studies）。该文件由临床试验协调与咨询组（CTAG）与医疗器械协调组（MDCG）共同背书，成员国已于 2026 年 7 月认可，并于 2026 年 9 月 11 日正式发布。
一、文件性质与适用范围
在解读具体时限前，需明确该指南的三条边界：
非约束性指南，非新立法。文件首页明确声明：本文件不代表欧盟委员会官方立场，所载观点不具法律约束力，对欧盟法的解释权仅属于欧盟法院。
仅适用于“联合研究”。指南定义联合研究为受 CTR、MDR、IVDR 中一部以上法规覆盖的研究，典型场景为药品临床试验与器械临床研究或 IVD 性能研究并行。若项目仅受单一法规管辖，仍应执行原有法规时限，不可直接套用此指南。
不替代既有安全报告指南。本指南不取代 MDCG 2020-10/1 rev.1、MDCG 2024-4 及 CTR 项下的不良事件报告指南。其唯一主动调整的是“由指南规定的报告时限”，旨在简化流程，其余原有指南条款继续有效。
简言之，该指南未创设新义务或豁免旧义务，而是在现行三部法规并存且尚无联合研究专门立法的背景下，为申办者提供一套“如何同时满足三套要求”的操作手册。伦理委员会的报告要求不在本指南范围内，各国具体差异需参考附件。
二、核心变动：器械侧报告时限统一为 7 天
指南第 7.3 节规定：对于与在研器械（IMD）、在研 IVD（IIVD）、对照品或研究操作程序合理可能相关的严重不良事件（SAE），以及可报告的器械缺陷（DD），申办者应在知悉后7 个日历日内报告给联合研究所涉及的全部 MDR/IVDR 主管当局（NCA），并沿用 MDCG 2020-10 与 MDCG 2024-4 的表格模板。
此前 MDCG 指南要求提示存在死亡、严重伤害或严重疾病迫近风险且需立即采取补救措施的事件需在 2 天内报告。而在联合研究场景下，此时限被“对齐”到 CTR 中致死性或危及生命 SUSAR 的 7 天节点。
需特别注意两点：
第一，这是时限的统一，而非风险处置义务的放松。上位法义务不变，遇到紧急风险时，CTR 项下的紧急安全措施通知仍然适用，即申办者与研究者应立即采取措施保护受试者，并在措施采取后 7 天内通过 CTIS 通知相关成员国。
第二，单一 MDR/IVDR 项下的研究仍按原指南执行，"2 天报告要求”并未取消。
三、三条报告线并行，不可合并
联合研究中的报告动作需拆分为互不替代的几条线，企业内部需对此保持高度对齐：
| 报告线 | 覆盖事件 | 时限与去向 |
| 研究者 → 申办者 | 来自临床试验、器械临床研究或性能研究的全部 SAE 及器械缺陷，无论因果关系 | 不得无故拖延，且不迟于24 小时；方案另有规定的除外。多申办者情形下，方案须明确各类 SAE 的汇报对象。 |
| 器械／IVD 申办者 → 各国 NCA | 与在研器械／IVD、对照品或研究程序合理可能相关的 SAE，以及可报告的 DD | 申办者知悉后7 个日历日内，报至全部相关 MDR/IVDR 主管当局。 |
| CTR 非预期事件通知 → CTIS | 可能影响联合研究获益－风险平衡的 SAE 与 DD（含仅通过累积数据才发现影响的情形） | 知悉后15 个日历日内，作为非预期事件（UE）经 CTIS 通知；法定“不得无故拖延”要求不变。 |
| SUSAR → EVCTM | 可疑非预期严重不良反应 | 致死或危及生命7 天，其余15 天；初判非致死后转为致死的，自知悉起 7 天。 |
指南特别指出，当器械缺陷被怀疑波及部分或全部受试者时，属于典型的“影响获益－风险平衡”情形，必须作为非预期事件通知。这意味着一个 DD 可能同时触发器械侧的 7 天报告和 CTR 侧的 15 天通知，这是两条法规线各自的法定义务，并非重复劳动。
四、“严重性”定义的统一口径
针对三部法规对严重性定义不一致的问题，指南第 5.2 节采取了“取共同内核 + 列补充标准”的方式。
共同内核：导致或可能导致死亡、危及生命的疾病或损伤、住院或住院延长、持续或显著的残疾或功能丧失、先天异常或出生缺陷。
补充标准包括：
1. 暂时性但严重的健康状况恶化；
2. 胎儿窘迫或胎儿死亡；
3. 慢性疾病（MDR/IVDR 为植入类器械引入的维度，如起搏器、含钴髋关节植入物等相关的新发慢性病）；
4. 为预防危及生命的后果或永久性损害而必须采取的内外科干预；
5. 导致个体死亡、迫近生命危险，或导致其后代死亡的患者管理决策。
尽管 MDR/IVDR 的严重性标准对 CTR 项下不良事件无法律约束力，但依据 ICH E2A 医学判断原则，那些虽不完全符合共同标准但可能危及受试者的重要医学事件，同样应按严重事件处理。企业应在方案中按“三法合并口径”撰写严重性定义，而非照抄单一法规模板。
五、“可报告的器械缺陷”判定标准
第 7.2 节援引 MDR 第 80(2) 条与 IVDR 第 76(2) 条，将可报告事件限定为三类：
1. 与在研器械、对照品或研究程序存在因果关系、或合理可能存在因果关系的严重不良事件；
2. 若未采取适当措施、未发生干预，或情况不那么幸运，本可能导致严重不良事件的器械缺陷；
3. 针对上述两类事件的新发现与随访报告。
判定核心在于“差一点就出事”，而非单纯的技术故障报错。评估责任落在器械／性能研究申办者身上，一旦认定为可报告，须不得拖延地转报所有开展该研究的成员国。
此外，若研究中使用已加贴 CE 标志的器械发生严重事件，按各国警戒程序处理；若申办者同时是分销商或进口商，还需承担相应经济运营者义务，将投诉与报告转交制造商；若申办者即制造商，则直接适用制造商警戒义务。
六、重复报告的管理与责任
指南坦率承认，只要独立立法并存，同一例 SAE 可能仍需报告两次。这一问题在 MDR/IVDR 新的安全报告程序落地前无法彻底解决。
现行框架下允许两种减负安排：
1. 申办者可将安全报告事务委托给第三方处理；
2. 多申办者情形下，可在方案或协议中约定将报告义务移交给其他申办者或统一委托给单一申请人。
但核心原则是：各申办者仍各自对其安全数据处理与报告义务负责。委托的是动作，不是责任。为方便操作，申办者可向研究者提供一份统一的安全记录与报告表单，之后由申办者负责分发至正确接收方（如 EudraVigilance、各国 NCA 等），以降低研究中心的操作出错率。
七、尚待明确的遗留问题
紧急安全措施：目前 MDR、IVDR 及 MDCG 指南对在实质性修改程序之外实施紧急安全措施暂无规定，需待修法解决。现阶段主管当局可依 MDR 第 76 条／IVDR 第 72 条在完整评估后采取纠正措施。
国别差异与伦理委员会：伦理委员会的报告要求各国差异显著，未被纳入指南统一范围。项目组已将各国安全报告要求调查结果发布在附件中，企业在开展多国联合研究前，务必逐国核对附件内容。
此外，仅使用剩余样本开展的伴随诊断性能研究，以及非依 MDR 第 62(1) 条目的开展的临床研究，其相关要求划归国家权限管理。
八、企业应对联合研究的五项实务建议
基于指南原文，提出以下建议供参考：
① 确认法规适用范围。明确研究到底落在哪几部法规下，这决定了适用的报告线路径。指南时限仅适用于跨法规联合研究。
② 采用单一方案架构。推荐将 Protocol 与 CIP／CPSP 整合为一份文件，明确责任与报告要求。在 COMBINE 项目“一站式”协调评估试点下，CTIS 仅需上传一份文件。
③ 建立“事件—接收方—时限—责任人”对照矩阵。在方案中清晰界定每一类事件的适用法规、知悉时点、接收方、报告通道及负责申办者，并单列紧急风险的升级路径。
④ 统一严重性与因果判断口径。将相关定义写入方案和培训。研究者的因果判断申办者不得更改，若有分歧，仅在备注或自由描述栏中说明，切勿直接修改研究者结论。
⑤ 提前核对国别要求和 ASR 口径。在年度安全报告（ASR）的风险评估章节，汇总本报告期内的 SAE 及理论上可能导致 SAE 的 DD，若期内采取过安全性措施也应一并写入。
结语
COMBINE 指南的真正价值不在于时限的数字调整，而在于首次完整梳理了“同一个事件在三部法规下分别触发什么”。联合研究的安全报告风险，极少来自“报晚了”，绝大多数来自“以为对方已经报了”。建议企业在方案定稿前，让法规、临床、药物警戒与质量团队协同作战，厘清责任矩阵，确保合规无死角。
本文依据截至 2026 年 9 月 16 日核验的欧盟委员会官网信息及 COMBINE Project 2 申办者指南原文撰写，仅用于一般法规解读，不构成对具体研究项目的合规结论。该指南为非约束性文件，具体适用应以法规原文、各成员国要求及与主管当局的沟通为准。
参考来源
〔1〕欧盟委员会公共卫生司：The COMBINE programme。
〔2〕CTAG／MDCG：COMBINE programme, Project 2: safety reporting in combined studies — Sponsors' guide。
〔3〕欧盟委员会：Publication of COMBINE Project 2 Sponsors' guide on safety reporting in combined studies（2026 年 9 月 11 日发布公告）。
〔4〕普瑞纯证法规更新：EU COMBINE Guide Clarifies Safety Reporting for Combined Studies（2026 年 9 月 14 日）。