药物协同作用克服美国非显而易见性问题的实践

实践中，当申请人提交了一项“药物A+药物B”的联用专利时，针对非显而易见性问题，美国审查员通常会：

1.建立表面显而易见性（Prima Facie Obviousness）：审查员找到对比文件 1（公开了药物A治某病）和对比文件2（公开了药物B治某病），指出针对同一个治疗目的，本领域技术人员（PHOSITA）有动机将二者组合，并且指出将药物联用是本领域的常规实践。

2.默认的“叠加推定”：根据 MPEP§2144.08 的规定，审查员在法律上默认：已知成分的组合，其效果仅仅是各成分效果的“简单叠加”（Additive Effect，即1+1=2），这是显而易见的。

3.申请人的举证责任：申请人如果要推翻这一默认推定，需要证明该组合产生了超越简单叠加的协同效应（即1+1>2），从而将其转化为MPEP § 716.02下的“出乎意料的效果”。（在美国《专利审查指南》（MPEP）里，MPEP 716.02(a) Evidence Must Show Unexpected Results一节中指出“比预期结果更好是非显而易见性的证据（Greater than expected results are evidence of nonobviousness）”。这里强调了“比预期结果更好”可以是指所述效果比任一单独效果之和更好，即“协同”）。

在这样的流程下，通过“协同作用”争辩非显而易见性时，申请人需要进行严格的举证以克服表面显而易见性。这通常需要满足4个条件：

（1）必须与“最接近的现有技术”对比——MPEP§716.02(e)

证明出乎意料的协同作用，不能和空白对照组（Placebo）比，不能和随便一个老药比，必须与现有技术中“最接近的组合或单药”进行头对头的定量对比。

申请人通常必须同时展示：

• 单独使用剂量X的药物A的效果；

• 单独使用剂量Y的药物B的效果；

• 联合使用剂量X的A +剂量Y的B的效果；

• 并且得出结果：联合效果显著大于单独效果之和。

（2）客观数据：代理人辩词不等于证据——MPEP § 716.02(c)

该要求与前面条件（1）相适应，即必须通过实际数据对比证明协同作用，必须有坚实的实验数据。如果原说明书数据不够，可以通过提交 37 CFR § 1.132 宣誓书/声明书（Rule 132 Declaration），由发明人或独立专家出具带有统计学意义的后续补做实验报告。(注：补做的数据必须能从原说明书的记载中推导出来，不能是完全事后诸葛亮式的机理)。

（3）协同作用是不可预期的——MPEP§716.02(a)

关于协同作用的经典判例Merck & Co. Inc. v. Biocraft Laboratories Inc., 874 F.2d 804, 10 USPQ2d 1843 (Fed. Cir.), cert. denied, 493 U.S. 975 (1989)中指出，协同作用带来非显而易见性的一个前提是其是在现有技术中“不可预期”的。如果现有技术中已经明确写了：“将 A 类药物与 B 类药物合用，可能会产生协同增强效果”。那么申请人即使通过实验证明了“它确实产生了协同效果”，这也并不是出乎意料的效果。

（4）范围相称原则（Commensurate in Scope）—— MPEP§716.02(d)

即提交的证明协同作用的实验数据，其覆盖的范围必须与权利要求保护的范围相称。

通常来说，满足上述4个条件，针对“协同作用”的非显而易见性争辩具有较高的成功概率。但笔者在处理过的有关协同作用的美国专利申请审查中，常常发现，尽管MPEP中对协同作用有着较为明确的定义以及判断标准，但实践中有很多审查员实际上对于协同作用的原理或概念不是特别清楚。对此笔者认为在以“协同作用”为争辩主论点时，有必要在直接提供数据前先简单阐述何为“协同作用”，为何协同作用是不可预期的，以及本发明协同作用计算的客观依据。

例如，在笔者处理的实践案例1中，对于“协同作用”大于单药分别的效果之和这一点，审查员指出A药达到10%的抑制率，B药达到5%的抑制率，而A+B联用达到14%的抑制率，小于A和B单独使用之和15%，说明其没有协同作用。显然审查员不太清楚药物联合使用的效果计算思路，这种直接几何相加的计算方式是不科学和严谨的。对此，在答复中我们重点阐述道两药合用的预期加和效果并不是将分别观测到的结果数据直接相加，而是治疗概率的叠加；此外药物的量效曲线多呈S型，因此对于两药结合使用的效果需要严谨的数学模型来计算，而不可能期望A具有50%的抑制率，B具有50%的抑制率，二者结合可以具有100%的抑制率。因此针对协同作用的阐述引入严谨的数学计算模型非常关键。

例如目前本领域中，常用的有Chou-Talalay 联合指数法（Combination Index, CI），如果CI值＜1，则说明两药具有协同作用（TING-CHAO CHOU and PAUL TALALAY，Quantitative analysis of dose effect relationships thecombined effects of multi）。也有协同性参数q判断（Jin Z. J. (1980). Zhongguo yao li xue bao = Acta pharmacologica Sinica, 1(2), 70–76.），若q值在0.85-1.15，则两药为加和作用，q值大于1.15为协同作用，q值小于0.85则表示拮抗作用。在本领域中，也已经开发了便于研发人员使用的计算软件，例如基于Chou-Talalay 联合指数法的CompuSyn软件，其在建立单药的量效曲线后，可以直接计算对应任一剂量的单药效果，因此在研发过程中只测试联合用药效果也可以计算出是否具有协同作用。这些方法和软件的开发，在提供“协同作用”的客观证据方面可以起到有力的证明作用。

在笔者处理的实践案例2中，对于“协同作用”这一概念，审查员指出，两个药物只有在被“共同施用”时才能产生协同作用，因此两个药物组成的组合物本身不因协同作用具有非显而易见性，而只有同时施用两个药物的“方法”才因协同作用具有非显而易见性。显然，这也是因为审查员并未完全明确协同作用本身是与两个药物的“固有性质”和作用机制相关的药物相互作用，其是化合物本身的性质造成的，也是化合物组成的组合物的“固有性质”。在答复时，我们引用了判例In re Papesch, 315 F.2d 381, 385, 137 USPQ 43,47 (1963)，其强调了一种化合物及其全部性质是不可分割的，它们本质上属于同一事物。这对于化合物组成的组合物同理。可见，在答复前先简单解释清楚“协同作用”的基本概念非常重要。

在笔者处理的实践案例3中，审查员承认了提交的证明药物A+B具有协同作用的实验数据，但指出在现有技术文件1-3中公开了A+C，A+D和A+E的组合均分别具有协同作用，现有技术文件4指出A具有促进某些药物透过BBB吸收的作用，因此审查员认为A+B的协同作用是可以预期的。对此，在答复中，我们尝试争辩“协同作用”是两药本身的固有性质和作用机制决定的。A具有促进某些药物BBB吸收的作用，不等同于A一定可以促进任何药物的吸收。这仍与具体的药物性质和作用机制有关。在现有技术文件1-3中公开的A+C，A+D和A+E的组合中，C、D和E的化学结构，生化性质和作用机制与本发明的B完全不同，证明A+C，A+D和A+E的组合有协同作用对于A+B联用的作用没有任何教导。值得注意的是，笔者认为如果现有技术中恰好公开了在生化性质/作用机理层面的相似药物，例如F，如公开了F与A具有协同作用，则与F具有相同作用机理/相似性质的B与A联用，即便具有协同作用，这种协同作用的“不可预期性”或会大大减弱，对于争辩非显而易见性的力度可能会降低。

在笔者处理的实践案例4中，审查员承认了提交的证明协同作用的实验数据，但指出实验数据涉及的组合物的两药比例范围与权利要求中两药比例范围不相称。在答复中，我们尝试争辩“协同作用”是两药本身的固有性质和作用机制决定的，理论上两者的比例不改变两者的药物相互作用模式，因此在已经证明了多个比例下的协同作用后，可以得到二者在各比例下均有协同作用的结论，而比例的变化应当只影响协同作用的强弱。然而这样的争辩在MPEP有明确范围相称原则规定的情况下力度较弱。如果期望立足于“协同作用”进行非显而易见性的阐述，为了促进审查，可以考虑直接将其范围限定至有确切实验数据的范围。

综上所述，在药物联用申请中，只要按照USPTO的要求满足证明协同作用的条件，“协同作用”是一个强有力的争辩非显而易见性的手段。但在实践中，由于审查员并不是一线技术人员，有时对于“协同作用”的理解会有一定的模糊和偏差，因此在满足基本的证明条件的情况下，笔者建议对生化领域内“协同作用”基本概念的理解和计算方式作简要介绍后再提供证据，或可帮助审查员理解，加速审查进程。