重度抑郁症是全球主要的致残原因之一，其中有50%的患者为难治性抑郁症，重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是美国食品药物管理局(FDA)批准用于难治性抑郁症治疗的一种神经调控技术，rTMS一般需要4~6周的治疗才能达到治疗效果，为缩短治疗时间、提高治疗效果，一种新的rTMS治疗方法应运而生。
2020年，斯坦福大学医学中心EleanorJ.Cole等人应用模式化rTMS中的间歇性TBS(Intermittent theta-burst stimulation, iTBS)对难治性抑郁症患者进行治疗[1]，使用磁共振(MRI)和功能性磁共振成像(fMRI)引导治疗区域精准定位，治疗部位为左侧前额叶背外侧区(DLPFC)，连续治疗5天，iTBS治疗参数为丛内频率50Hz，丛内数为3，丛间频率为5Hz，丛间数为10，刺激时间2s，间隔时间8s，重复次数60。每天治疗10次(每次治疗1800个脉冲，两次之间间隔50分钟)，如图1所示。
这个方案被称为斯坦福加速智能神经调节疗法(Stanford Accelerated Intelligent Neuromodulation Therapy，SAINT或SNT)，临床上简称为“斯坦福疗法”。
图1 斯坦福加速智能神经调节疗法
共有22名患者参与了此项研究，21名患者完成了治疗，治疗结束后，19名患者达到缓解标准(蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表<11分)，缓解率为90.5%。所有患者对治疗耐受性好，唯一副作用是疲劳和治疗期间的一些不适感，休息后可缓解。神经心理学测试显示没有认知相关副作用。
研究结果提示，SAINT治疗难治性抑郁症患者安全性和耐受性好，并初步验证了其较高的有效性。
2022年，为了进一步验证SNT治疗难治性抑郁症的有效性，EleanorJ.Cole等人又进行了一项双盲随机对照试验[2]，共29例难治性抑郁症患者，14例接受真SNT治疗，15例接受假SNT治疗，治疗结束后，与治疗前相比，在4周的随访过程中，真SNT治疗组中有12例患者(占比85.7%)达到临床应答标准(蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表减分率≥50%)，11例患者(占比78.6%)达到临床缓解标准(蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表评分≤10)。
假SNT治疗组中，4例患者(占比26.7%)达到临床应答标准,2例患者(占比13.3%)达到缓解标准。与假SNT治疗组比较，真SNT治疗组临床应答率和临床缓解率远高于假SNT治疗组，差异性显著(p<0.001)。如图2所示。
图2 真SNT治疗组和假SNT治疗组疗效对比
在治疗期间未发现严重不良事件，两组中最常见的副作用为疲乏。与假SNT治疗组比较，真SAINT治疗组头痛发生率高于假SNT治疗组，头痛为一过性，在休息或服用镇痛药物后可缓解。
在治疗后认知功能评定中，真SNT治疗组在语言处理速度方面的改善明显优于假SNT治疗组。其他副作用和认知功能评定，两组之间比较无差异。SNT用于难治性抑郁症患者的治疗安全性高、耐受性好。
2020年的研究显示SNT治疗难治性抑郁症的缓解率为90.5%，2022年的研究显示SNT治疗难治性抑郁症的缓解率为78.6%，缓解率降低的原因可能有两点，一个是2020年研究中缓解定义的标准为蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表<11分，2022年研究中缓解定义的标准为蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表≤10分，缓解标准要求提高，另外一个是2022年参与治疗的患者中有45%的患者为共病精神病，这两点可能对缓解率有所影响。
综合2020年和2022年的研究来看，SNT对难治性抑郁症的治疗缓解率远高于常规rTMS33%[3](美国FDA批准的临床试验数据)或37%[4]的缓解率，治疗时间也从4~6周缩短至5天，其高效的抗抑郁作用将为急诊重症患者提供新的治疗方法。
2023年5月15日，斯坦福大学研究团队研究发现部分重度抑郁症患者大脑中前脑岛向ACC发送信号的神经信号传递方向被逆转，变成了ACC向前脑岛发送信号，抑郁症状越严重，信号传递错误比例越高，而SNT可以纠正错误，使患者症状缓解，这种信号传递方向的错误也可以用于重度抑郁症诊断的生物标志物[5]。
研究人员招募了33名被诊断为重度抑郁症的患者。20例参加双盲随机对照试验(试验1)，10例接受SNT治疗，10例接受伪SNT刺激。13例参加开放标签试验(试验2)，接受SNT治疗。此外，还分析了85例接受伪刺激的健康对照参与者的全脑定向信号传导模式。
(C) TD矩阵示意图,可以计算每个ROI的平均滞后值以产生“滞后预测”
(D) 集群显著性测试显示，在DLPFC(左)和ACC(右)中
在正常的大脑中，前脑岛是整合身体感觉的区域，向控制情绪的区域-前扣带回皮质发送信号。然而，在四分之三患有抑郁症的参与者中，典型的活动流发生了逆转：前扣带回皮质向前脑岛发送信号。抑郁症越严重，信号传播错误的比例就越高。
试验1基于试验参与者事后分析的结果，前脑岛、外侧前额叶皮层和颞顶联合与ACC之间存在显著的时间结构变化，它们每一个相对于ACC都表现出潜伏期缩短，驱动了ACC相对于其他脑区活动延迟的表现。
研究人员发现，基线时，参与者前脑岛和外侧前额叶皮质相对于ACC是延迟的，而SNT治疗后(一周)，顺序逆转，它们相对于ACC提前了，表明了参与者信号传导方向的异常变化和SNT治疗后的逆转改善。
试验2研究结果表明，TMS可以通过扭转大脑中ACC异常的信号传导方向快速缓解重度抑郁症患者的抑郁症状，这一异常与抑郁严重程度有关，可以作为重度抑郁症的生物标志物和对SNT治疗响应的预测因素。
ACC潜伏期变化与MADRS评分之间的关联(左)
TRD患者基线ACC时间结构与MADRS评分的关联(右)
2022年9月6日美国消息，斯坦福加速智能神经调节疗法(SNT)被美国FDA批准可用于重度抑郁症的治疗。
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1. 标准iTBS单次仅需600个脉冲，耗时3分钟20秒(FDA批准的iTBS临床试验表明32%的患者病情缓解，49%的患者有应答)，而SNT单次采用了3组标准iTBS进行治疗，共1800个脉冲，单次耗时10分钟。
表1 FDA批准的标准iTBS方案
2. 常规rTMS或标准iTBS一般每天进行一次治疗，而SNT单天进行了10次治疗，所以每天的总脉冲个数为18000个，远超常规推荐标准量。
采用了基于MRI和fMRI数据的精准定位，使刺激靶点更精准，研究数据更具有说服力。
2. 有效率高：SNT治疗难治性抑郁症具有78.6%-90.5%的高缓解率，远超美国FDA批准常规rTMS 33%或37%的有效率。
基于目前的研究数据，无严重不良反应产生，当然，后续还需更大样本量研究进一步证实。
通过美国FDA批准，安全性和有效性进一步被认证，值得临床应用。
[1]ColeEJ, Stimpson KH, Bentzley BS, Gulser M, Cherian K, Tischler C, Nejad R, Pankow H, Choi E, Aaron H, Espil FM, Pannu J, Xiao X, Duvio D, Solvason HB, Hawkins J, Guerra A, Jo B, Raj KS, Phillips AL, Barmak F, Bishop JH, Coetzee JP, DeBattista C, Keller J, Schatzberg AF, Sudheimer KD, Williams NR. Stanford Accelerated Intelligent Neuromodulation Therapy for Treatment-Resistant Depression. Am J Psychiatry. 2020 Aug 1;177(8):716-726.
[2]ColeEJ, Phillips AL, Bentzley BS, Stimpson KH, Nejad R, Barmak F, Veerapal C, Khan N, Cherian K, Felber E, Brown R, Choi E, King S, Pankow H, Bishop JH, Azeez A, Coetzee J, Rapier R, Odenwald N, Carreon D, Hawkins J, Chang M, Keller J, Raj K, DeBattista C, Jo B, Espil FM, Schatzberg AF, Sudheimer KD, Williams NR. Stanford Neuromodulation Therapy (SNT): A Double-Blind Randomized Controlled Trial. Am J Psychiatry. 2022 Feb;179(2):132-141.
[3]HorvathJC, Mathews J, Demitrack MA, Pascual-Leone A. The NeuroStar TMS device: conducting the FDA approved protocol for treatment of depression. J Vis Exp. 2010;(45):2345. Published 2010 Nov 12.
[4]JanicakPG, Nahas Z, Lisanby SH, Solvason HB, Sampson SM, McDonald WM, Marangell LB, Rosenquist P, McCall WV, Kimball J, O'Reardon JP, Loo C, Husain MH, Krystal A, Gilmer W, Dowd SM, Demitrack MA, Schatzberg AF. Durability of clinical benefit with transcranial magnetic stimulation (TMS) in the treatment of pharmacoresistant major depression: assessment of relapse during a 6-month, multisite, open-label study. Brain Stimul. 2010 Oct;3(4):187-99.
[5]MitraA, Raichle M E, Geoly A D, et al. Targeted neurostimulation reverses a spatiotemporal biomarker of treatment-resistant depression[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2023, 120(21): e2218958120.
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2.【研究解读】美国精神病学杂志：SAINT疗法能显著缓解难治性抑郁症症状
3. PNAS：斯坦福大学科学家揭秘TMS治疗重度抑郁的机制
