双部位成对脉冲TMS临床应用解读

几十年前，人类死亡后的脑研究和动物实验中的电刺激是为数不多的获得脑神经元结构信息的技术。随着医疗技术的发展，神经调控技术为脑结构和功能的研究提供了新的手段。例如，神经调控技术能够监测参与复杂心理过程许多大脑区域之间的复杂关系，对脑功能结构中的因果关系进行研究。

双部位成对脉冲经颅磁刺激（为了便于表述，下文简写为“ppTMS”）就是无创性神经调控技术中的一种，为特定大脑区域之间的功能连接提供了一种新的方法。

ppTMS可用于半球间连通性、半球内连通性、小脑-皮质间连通性研究，对神经精神系统疾病的诊断、治疗以及预后评估提供新的方法[1]。

ppTMS用于脑皮质不同部位连通性研究

ppTMS用于皮质间连通性研究的常见种类 

1. ppTMS用于M1(原始运动皮质)-M1连通性研究

1992年，Ferbert等人使用ppTMS对M1-M1半球间抑制 (Interhemispheric inhibition，IHI) 进行研究[2]，结果提示IHI可能是通过两个M1区域之间的经胼胝体途径产生的。目前，能够诱导最稳定IHI的刺激间隔 (interstimuli interval, ISI) 为10ms和40ms，当条件刺激 (conditioning stimulus, CS) 强度越强，IHI越大，测试刺激（test stimulus, TS）强度越大，IHI越小。当ISI为3-5ms时，两个M1区间会出现易化效应，可通过半球间易化（Interhemispheric facilitation, IHF）来评估，实现IHF的CS建议使用低强度。

2. ppTMS用于后顶叶皮质-M1连通性研究

解剖学研究表明，后顶叶皮质 (parietal posterior cortex, PPC) 的不同区域通过经胼胝体投射与对侧半球密切相关，PPC被划分为不同的区域，每个区域都具有特定的连接模式和功能。ppTMS可以对这些不同区域的连通性进行评估。

对PPC给予CS，在同侧或对侧M1区给予TS。位于顶下小叶 (IPL) 中的前部和尾部顶内下沟 (aIPS和cIPS) 是PPC中CS最常见的刺激部位，CS的刺激强度一般设置为90%静息运动阈值 (RMT)，例如在右侧cIPS给予CS，在左侧M1区给予TS，ISI在6ms和12ms时会出现显著易化，表明PPC和M1有效连接，反之，则提示连接异常。

3. ppTMS用于运动前区皮质-M1连通性研究

2001年，Civardi等人最早将ppTMS用于运动前区皮质-M1连通性研究[3]，研究发现,在运动前区皮质给予低强度CS【刺激强度为90%活动运动阈值(AMT)】，在同侧M1区给予TS，ISI为4-6ms，最容易达到运动皮质抑制效果。

相反，如果CS强度过高(刺激强度为120% AMT或120% RMT)时，则会产生易化效果。关于半球间的运动前区皮质-M1连通性研究，在运动前区皮质给予高强度CS(刺激强度为90-110%RMT)，ISI为8-10ms时，对侧M1区会产生抑制作用，而低强度CS(刺激强度为80%RMT)时，对侧M1区会产生易化作用。

4. ppTMS用于小脑皮质-M1连通性研究

小脑通过与M1相互作用来促进运动和对运动进行控制，ppTMS用于小脑皮质-M1连通性研究最常见的指标为小脑抑制(cerebellar brain inhibition, CBI)。CBI被认为和激活小脑皮质的浦肯野细胞，增加对突触齿状核-丘脑-小脑的抑制有关。

为了准确的测量CBI，CS的刺激部位和刺激强度非常重要，通常小脑的刺激部位位于为枕骨隆突与外耳道连线中点，小脑刺激一般选择双锥形线圈，M1区刺激一般选择圆形线圈或8字形线圈，ISI一般为5-7ms。

ppTMS临床应用分析

ppTMS有助于揭示许多中枢神经系统疾病的病理生理学，例如中风、精神分裂症等。

在中风患者中，ppTMS可用于表征异常M1-M1连接的检测，M1-M1连接的异常会提示运动功能恢复不良。另外，小脑-M1功能连接在中风后恢复中起主要作用，因此使用ppTMS来评估这些区域之间的有效连接可以预测患者的预后情况。

在小脑疾病的诊断中，CBI反映了小脑传出通路的功能，已经被证明可以区分小脑传出性共济失调与其他传入性共济失调疾病。在影响小脑皮质的一些疾病中，例如小脑皮质萎缩、脊髓小脑性共济失调、小脑中风，CBI都会出现异常，而没有小脑受累的患者(如运动神经元疾病)，CBI则显示正常。

CBI操作方法

精神分裂症的患者通常会出现脑区之间的连接异常，这可能是精神分裂症病理生理学基础。这种异常可用ppTMS来检测，包括M1-M1连接，半球间的前运动皮质背侧 (dorsal premotor cortex, dPM)-M1连接，同侧半球的PPC-M1连接。

Koch G等人研究表明，PPC-M1连接受损情况与精神分裂症患者疾病的严重程度、疾病持续时间密切相关[4]。除了精神分裂症，其他的一些精神障碍疾病也会出现各脑区之间的连接异常，ppTMS也可以用于这些疾病的诊断和预后评估。

除了用于疾病的诊断和预后评估外，ppTMS还能诱导神经可塑性，用于疾病的治疗。

2010年，Koganemaru S等人使用ppTMS作用于大脑两侧M1区[5]，发现目标侧产生短暂持续的运动皮质兴奋性增加，并能促进手指精细运动，研究结果提示ppTMS可诱导运动皮质可塑性，用于运动障碍患者的康复治疗。

2019年，Kohl Sina等人研究发现ppTMS影响皮质-皮质及皮质-皮质下神经网络的连接，可能与改善精神病患者的认知能力高度相关[6]。

ppTMS为大脑不同区域之间的连通性评估提供了一种新的方法，尽管ppTMS尚未普及，但上文中提到的一些检测和治疗方法已经在临床上开展，为神经精神疾病的诊断、治疗和预后评估提供了一种新的手段，同时也为疾病的病理生理学的探索提供了新的工具。

值得注意的是，经颅磁刺激设备简单地配置两个线圈拍，并不是实现ppTMS的全部前提。开展ppTMS的核心在于，需要设备配置两套独立的脉冲源系统，分别对条件刺激和测试刺激进行强度调节，并在软件层面实现时间关联。通过软硬件协同工作，才能真正发挥双线圈的临床效应。

依瑞德集团的MagTD系列磁刺激仪，是市面上最早取得NMPA注册证的双拍磁刺激仪，双刺激线圈、脉冲源系统与冷却系统一体注册，具备医疗器械唯一标识（SN码），完全符合现行法规要求。

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☞ 参考文献：

[1] Lafleur LP, Tremblay S, Whittingstall K, Lepage JF. Assessment of Effective Connectivity and Plasticity With Dual-Coil Transcranial Magnetic Stimulation. Brain Stimul. 2016 May-Jun;9(3):347-355.

[2]Ferbert A, Priori A, Rothwell JC, Day BL, Colebatch JG, Marsden CD. Interhemispheric inhibition of the human motor cortex. J Physiol. 1992;453:525-46.

[3]CivardiC, Cantello R, Asselman P, Rothwell JC. Transcranial magnetic stimulation can be used to test connections to primary motor areas from frontal and medial cortex in humans.Neuroimage. 2001;14(6):1444-53.

[4]KochG, Ribolsi M, Mori F, Sacchetti L, Codeca C, Rubino IA, et al. Connectivity between posterior parietal cortex and ipsilateral motor cortex is altered in schizophrenia. Biol Psychiatry.2008;64(9):815-9

[5]Koganemaru S , Mima T , Nakatsuka M , et al. Human motor associative plasticity induced by paired bihemispheric stimulation[J]. J Physiol, 2010, 587.

[6]Kohl Sina,Hannah Ricci,Rocchi Lorenzo et al. Cortical Paired Associative Stimulation Influences Response Inhibition: Cortico-cortical and Cortico-subcortical Networks.[J] .Biol Psychiatry, 2019, 85: 355-363.

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