学术成果

1.   子宫内膜淋巴细胞聚集体损伤妊娠结局  

2.   视触觉同源感知柔性传感器

3.   人工光合水凝胶微球：构建可编程CO₂高值化利用的通用平台  

4.   实时追踪单个纳米探针，让超灵敏心梗检测走出实验室

5.   计数感知扩散与自回归推理低计数PET成像

6.   高通量双光子荧光寿命显微镜 

7.   金属离子调控黄酮木脂素的生物合成，并助力光生物杂合生产

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1、子宫内膜淋巴细胞聚集体损伤妊娠结局

中国科学院深圳先进技术研究院合成所、定量合成生物学全国重点实验室李汉杰团队联合深圳中山妇产医院、厦门大学、德国杜塞尔多夫大学等国内外机构，在Nature Communications上发表了题为“An endometrial immune atlas across the female menstrual cycle reveals lymphoid aggregates compromise pregnancy”的研究成果。

研究团队利用自主建立的单细胞转录组测序技术，首次绘制了健康育龄女性全月经周期的子宫内膜免疫微环境图谱，为临床提供了正常生理状态下的免疫细胞参照标准。以此为基础，团队进一步刻画了慢性子宫内膜炎患者的特征性病理改变，即内膜三级淋巴结构样淋巴细胞聚集体的形成，并通过小鼠模型证实该聚集体由Tfh细胞驱动，直接损伤妊娠结局。在临床验证方面，研究联合中德五家生殖中心，纳入229名接受IVF-ET治疗的不孕症患者。结果发现，着床失败或未能活产的患者，其子宫内膜淋巴细胞聚集体的数量与面积均显著升高，且该发现在五家中心得到一致验证。经年龄、BMI、激素水平及胚胎质量等多因素校正后，淋巴细胞聚集体仍是不良妊娠的独立危险因子。该研究重新定义了慢性子宫内膜炎的免疫病理本质：从传统的“以浆细胞浸润为特征”更新为“T细胞与B细胞共同驱动的免疫病理过程”，并提出可将淋巴细胞聚集体作为生殖失败人群的风险分层标志物，为不孕症患者的精准评估与靶向干预提供了全新思路。李汉杰研究员、深圳中山妇产医院刁梁辉、曾勇、厦门大学李奇渊为论文的共同通讯作者，深圳先进院-深圳中山妇产医院博士后杨玲桃、杨静、李玉叶、苏依依、马欢为论文的共同第一作者。

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图1 子宫内膜免疫微环境从生理稳态向慢性子宫内膜炎的动态转变过程

中国科学院深圳先进技术研究院材智所陈明、杨春雷团队联合新加坡南洋理工大学魏磊教授团队，受海胆管足启发—海胆管足在自然界中是一种独特的感知单元，感光细胞和机械感觉细胞集成在同一个生物结构内，能够实现局部的信息整合—研发出一种仿生视触觉柔性传感器，首次在单一柔性材料单元内实现了光电信号与压力信号的同源、同步感知。在Nature Sensors上发表题为“A bimodal sensor with deep learning-enhanced synergistic sensing for intelligent recognition and navigation”的研究成果。

传统传感器将视觉与触觉分立布置，存在空间错位、时间错位和信号串扰三大问题。该传感器通过单片垂直集成结构，让光信号和压力信号在同一个材料单元、同一个物理位置、同一时刻被感知，信号天然对齐，无需后期算法融合。实验数据显示，该传感器压力灵敏度达245.41 kPa-1（R2>0.99），光响应度达85.31 A/W，光电-压力通道串扰小于1%。在物体识别应用中，5×5传感器阵列对10种不同材质物体的识别准确率从单一模式最高的80%提升至96%。该研究证明了“同源同步感知”在原理上的可行性，为柔性多模态传感提供了全新的材料与器件范式。陈明研究员、杨春雷研究员、魏磊教授为论文的共同通讯作者，深圳先进院博士生赵彬喆为论文的第一作者。

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图2 传统视触觉传感器（左）存在离散化，空间偏差，时间偏差等问题，团队研发的视触觉同源感知传感器（右），实现光电-压力信号同位置、同步感知。

中国科学院深圳先进技术研究院合成所、定量合成生物学全国重点实验室王博、于涛团队构建了人造光合水凝胶微球（APHM），以空间区室化方式协同光催化产氢、微生物固碳和下游生物合成，为二氧化碳资源化提供了可编程平台。在Journal of the American Chemical Society上发表了题为“Artificial Photosynthetic Hydrogel Microspheres as a Versatile Platform for Programmable CO₂ Valorization”的研究成果。

针对光催化剂与固碳微生物在培养环境、强光照射及上下游产物衔接方面的兼容性难题，研究团队以COF/Pt/Cr₂O₃为光能模块，以碳化三聚氰胺-聚氨酯泡沫构建微生物定植内核，并采用双功能培养基实现光催化与伍氏醋酸杆菌（Acetobacterium woodii）协同运行。在60 mW cm^-2强光下，APHM可持续驱动CO₂转化为乙酸，氢气到乙酸的摩尔转化效率达到88.85%，太阳能到乙酸的摩尔效率为0.37%；所得乙酸进一步作为通用碳中间体，与工程化酿酒酵母串联，实现葡萄糖、肌醇、氨基葡萄糖、蔗糖和淀粉等多种高值产物的可编程合成。该研究将光能捕获、CO₂固定与碳链延长集成于毫米级水凝胶微球，为太阳能驱动的负碳生物制造提供了新的架构。王博研究员、于涛研究员、曾翠平助理研究员为论文的共同通讯作者，深圳先进院侯天凤助理研究员、唐同明科研助理、冯渝骅科研助理、央青卓玛博士后为论文的共同第一作者。

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图3 人造光合水凝胶微球（APHM）实现光能捕获、CO2固定及多种高值产物的可编程合

中国科学院深圳先进技术研究院医工所、医学成像科学与技术系统全国重点实验室郑海荣、杨慧团队联合哈尔滨工业大学刘绍琴，构建了一套集芯片设计、光学增强、动态识别与数字计数于一体的免洗式数字生物传感平台，在Advanced Science上发表了题为“Dynamic Single-Binding Event Profiling With on-Chip Microlenses for Wash-Free Digital Biosensing”的研究成果，并被选为封面文章。

传统生物传感多依赖终点信号读数，在低丰度靶标检测中常面临孵育时间长、非特异性背景干扰强等问题。单分子动力学分析可通过实时追踪结合事件提升检测速度与特异性，但通常依赖复杂光学系统，限制了其便携化应用。针对上述瓶颈，该平台通过在芯片上集成高折射率微球阵列，实现对单个80 nm金纳米颗粒散射信号的光学增强，使其在常规明场显微镜和低数值孔径物镜下即可清晰成像，降低了单颗粒检测对复杂高端光学系统的依赖，解决单颗粒“看得见”的问题；进一步利用500帧/秒高速成像实时追踪单个纳米探针，根据颗粒的驻留时间和运动行为区分自由扩散、非特异性吸附和特异性结合事件，实现无需洗涤的动态甄别，解决“辨得清”的问题；最终通过单结合事件级数字计数实现高灵敏定量检测，解决“测得准”的问题。以心肌肌钙蛋白I（cTnI）为模型靶标，该平台的检测限达到0.051 pg mL⁻¹，并在未稀释人血清中保持良好的检测性能。通过将片上光学增强、单颗粒动力学识别与数字计数集成于便携式光学系统，该研究同时兼顾了超灵敏检测、快速分析和仪器小型化需求，为急性心肌梗死院前筛查、基层医疗及现场即时检测提供了一种新的技术路径。杨慧研究员、郑海荣院士、刘绍琴教授为论文的共同通讯作者，深圳先进院在读博士生占婷婷为论文的第一作者。

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图4 动态单结合事件分析原理示意图

中国科学院深圳先进技术研究院医工所、医学成像科学与技术系统全国重点实验室胡战利团队联合上海交通大学医学院附属瑞金医院等单位，提出了一种计数感知扩散与门控自回归推理框架，用于低计数PET重建增强。在Medical Image Analysis上发表了题为“Count-Aware Diffusion with Autoregressive Inference for Low-count PET Reconstruction Enhancement”的研究成果。

针对传统深度学习方法易产生过度平滑、常规扩散模型难以刻画不同计数水平间退化关系的问题，研究团队在标准计数与低计数PET图像之间构建计数感知扩散桥，并引入门控自回归推理机制，利用历史推理信息提升恢复过程的稳定性和结构保持能力。研究基于4家医院662例全身[¹⁸F]FDG PET/CT数据开展多中心验证，在未见采集时长及独立外部中心数据上均表现出良好的图像质量和泛化能力，下游分割分析及数字脑模体实验进一步验证了方法的应用潜力。该研究为低剂量和快速PET高质量成像提供了新的技术路径。未来将进一步面向真实低注射剂量PET、不同设备和示踪剂开展验证，并探索高效三维重建和快速推理。胡战利研究员、瑞金医院王瀚中医生为论文的共同通讯作者，深圳先进院博士生高云龙、副研究员谢行雨为论文的共同第一作者。

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图5 计数感知扩散桥与门控自回归推理框架

中国科学院深圳先进技术研究院医工所、医学成像科学与技术系统全国重点实验室郑炜、叶世蔚团队成功研制出大视野多区域高速双光子荧光寿命显微镜（LD-2P-FLIM），首次实现了大规模神经元集群在体、定量钙离子成像，在PNAS上发表了题为“Large-FOV, dual-region, two-photon fluorescence lifetime imaging microscopy (LD-2P-FLIM) for multiparameter and quantitative brain function imaging”的研究成果。

双光子显微镜是脑科学研究中的“利器”。然而，传统的双光子显微镜存在视野受限、成像区域大小与时间分辨率存在固有权衡、仅依赖荧光强度导致信息维度单一等瓶颈。因此，研究团队先提出了一种有效的自适应光学校准方法，实现了视野直径可达3mm且维持全视野分辨率优于0.7μm的大视野高分辨双光子成像；其次，研发了基于时分复用原理的多区域同步成像系统，可在全视野范围内任意、灵活选择两个子区域进行同步监测；最后，研发了一个FPGA模块，可在强度成像的基础上实现荧光寿命的同步、快速探测，其荧光寿命成像的数据通量可达15.73 MP/s（相比传统方法，通量提升超200倍）。基于这一技术，研发团队还开展了神经血管耦合、免疫追踪、定量钙离子成像等活体大脑功能成像研究，有望将神经功能成像研究从定性水平推向定量水平。郑炜研究员、叶世蔚副研究员为论文的共同通讯作者，叶世蔚副研究员、深圳先进院高玉峰副研究员、邓梦颖副研究员为论文的共同第一作者。

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图6 癫痫小鼠大规模神经元集群的定量钙成像

中国科学院深圳先进技术研究院合成所、定量合成生物学全国重点实验室Howard H. Chou课题组，首次利用光催化与合成生物学相结合的策略，开发了从生物质糖直接一步法合成药用天然产物黄酮木脂素的光-生物杂合平台，实现了西利克里斯汀等水飞蓟素类化合物的可持续制造，在Metabolic Engineering上发表了题为“Metal ions program flavonolignan biosynthesis and enable photo-biohybrid production”的研究成果。

研究团队首次发现黄酮木脂素类天然产物的合成并非仅依赖传统的酶催化途径。在体外光催化体系中，以花旗松素和松柏醇为底物，在光照和光敏剂存在下，可成功生成包括西利克里斯汀A/B、水飞蓟宾、异水飞蓟宾等主要水飞蓟素类天然产物，其中西利克里斯汀的合成此前从未在体外由天然前体实现。机制研究表明，该反应通过光激发光敏剂引发单电子转移或生成单线态氧，进而氧化底物产生酚氧自由基，自由基偶联后经分子内环化形成黄酮木脂素骨架。关键发现是，环境中的金属离子可作为反应的可编程调控因子：Fe³⁺和Al³⁺通过螯合花旗松素的邻二酚羟基，改变底物构象和电子云分布，从而引导自由基偶联的区域选择性，使反应定向朝西利克里斯汀类产物进行。进一步地，团队将该非生物光化学反应与工程化酿酒酵母的胞内代谢相结合——发酵结束后直接光照，无需中间体纯化，首次实现从葡萄糖一步法光-生物杂合从头合成黄酮木脂素。该策略为黄酮木脂素类天然产物的可持续绿色生产及结构多样化拓展提供了全新的通用平台。Howard H. Chou正高级工程师为论文的通讯作者，深圳先进院助理研究员杨加增为论文的第一作者。

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图7 光-生物杂合法合成水飞蓟素类黄酮木脂素

来源｜科研处

责编｜余  融

审校｜余  融、刁雯蕙、赵梓杉、冯  春