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2026年7月24日，欧洲药品管理局（EMA）兽药委员会（CVMP）正式发布了一份题为《关于RNA干扰和RNA反义寡核苷酸疗法作为兽用药品的质量与安全方面概念文件》（编号EMA/CVMP/NTWP/24800/2026），此举标志着欧盟在兽用新型疗法监管领域迈出了实质性的关键一步。随着RNA干扰（RNAi）和反义寡核苷酸（ASO）疗法在人类医学中取得显著成效，其在兽医领域的应用前景也日益受到学术界和产业界的广泛关注，而相应的监管框架亟需同步跟进。
指南制定背景与法规依据
根据Regulation (EU) 2019/6，RNA反义疗法和RNA干扰疗法已被明确归类为“新型疗法”，该法规附件II第V.1.5.6条已对上述产品提出了基本数据要求，例如规定需建立RNA片段的最低含量标准、验证序列正确性、开展稳定性研究以监测降解速率，并明确要求关注脱靶结合、促炎反应、血脑屏障穿透等潜在风险。
然而，上述条款仅停留在原则性规定层面，缺乏具体的技术指导，企业在实际研发和申报过程中仍面临诸多不确定性。为此，EMA兽药委员会下属的新型疗法与技术工作组（NTWP）通过行业调研确认了该类产品的研发热点地位，并决定推进专项指南的制定工作，以填补现有监管框架的空白。
指南覆盖范围与产品边界
拟制定的指南将聚焦于外源性引入的小干扰RNA（siRNA）和微小RNA（miRNA）疗法，并涵盖非病毒递送系统（如脂质纳米颗粒、GalNAc偶联物等）的质量控制要求。
需要特别指出的是，以下产品类型明确不在本指南适用范围之内：表达短发夹RNA（shRNA）的基因构建体、通过基因治疗载体进行离体或体外遗传修饰的细胞产品，以及任何涉及将遗传物质整合至宿主基因组的基因疗法。上述边界设定有助于集中资源解决当前最为紧迫的监管问题，同时避免与其他已有或即将出台的指南产生重叠。
质量方面的核心关注点
在质量层面，指南草案将系统阐述从早期设计到最终成品放行的全链条技术要求，具体包括：
寡核苷酸的合理设计策略以确保靶点特异性和分子稳定性；
起始物料的筛选及其杂质谱的全面评估；
产品表征（涵盖序列分析、长度确认、5'和3'端修饰鉴定、含量测定及功能活性评价）；
生产过程中关键工艺参数的控制（如纯度监控、序列验证、化学修饰与偶联反应）。
此外，针对递送系统，指南将提出其作为成品一部分纳入质量标准的专门要求，并对分析方法的正交性和稳定性指示能力予以特别强调，以确保产品在整个生命周期内的质量可控性。
安全性方面的重点议题
安全性评价是本次指南制定的另一核心支柱。在法规已有要求的基础上，指南将进一步细化对脱靶结合所致有害效应的评估策略，包括反义产品因非反义机制引发的蓄积毒性、促炎反应和适配体结合风险，以及RNAi产品中正义链可能导致的脱靶干扰。
值得关注的是，文件特别提及了血脑屏障穿透及其中枢神经系统影响的问题，这对于用于食品动物的产品而言尤为敏感。此外，免疫原性与免疫毒性（如RNA激活Toll样受体引发的先天免疫反应）、肝肾毒性、血小板减少症、递送系统本身的蓄积与毒性，以及长期基因沉默可能带来的生理效应延迟或过度抑制等，均被列为需重点研究的内容。对于用于食品生产动物的产品，指南还将涉及最大残留限量的建立策略以及使用者和消费者的安全保障措施。
后续时间表与行业影响
根据文件披露的拟议时间表，本概念文件的公众意见征集期将持续至2026年10月31日，预计于2027年第三季度发布正式的指南草案并再次开放公众咨询。EMA将联合兽药委员会、质量工作组、安全工作组等多个专家团队共同推进指南起草工作。
该指南一旦落地，将为兽药研发企业、学术研究机构及审评监管人员提供明确的技术指引，有助于降低研发风险、提高申报效率，并最终保障动物健康与公共卫生安全。相关利益方应充分利用当前的意见征集窗口，积极参与反馈，为指南的进一步完善贡献专业见解。
结语
RNA疗法在兽医学领域的应用正处于从概念走向现实的转折点，监管指南的及时跟进将为这一新兴领域的健康发展奠定坚实基础。我们将持续关注指南制定的后续进展，并及时为读者带来最新解读。
概念文件下载链接：
https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/concept-paper-quality-safety-aspects-rna-interference-rna-antisense-oligonucleotide-therapies-veterinary-medicinal-products_en.pdf
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