编辑丨 coisini
人类基因组由约 30 亿个 DNA 碱基对组成，其中仅 2% 编码蛋白质的区域被较好理解，剩余 98% 的非编码区仍是未解之谜。去年，谷歌 DeepMind 发布 AlphaGenome 模型，能够以单碱基对分辨率预测多种功能基因组轨迹。如今，DeepMind 正式推出 AlphaGenome Atlas，这是一个预计算了全部 90 亿种可能单核苷酸变异调控影响的数据库，数据集规模高达 1PB。
为降低使用门槛，Atlas 引入了 AlphaGenome 变异影响（AVI）评分。该评分整合了编码区与非编码区的预测结果，帮助研究人员无需筛选海量数据即可快速锁定关键变异。目前，AlphaGenome Atlas 已通过网页端开放访问，全球临床研究人员和生物学家无需编程技能即可平等获取。
网站地址：https://deepmind.google.com/science/alphagenome/atlas
论文地址：https://storage.googleapis.com/deepmind-media/DeepMind.com/Blog/alphagenome-atlas-a-predictive-map-of-every-possible-dna-letter-change-in-the-human-genome/alphagenome-atlas.pdf
AlphaGenome Atlas 核心资源与规模
AlphaGenome Atlas 数据规模达 1PB，是 AlphaFold 数据库的 30 余倍。正如 AlphaFold 推动了蛋白质结构分析的普及，AlphaGenome Atlas 旨在将基因变异与其破坏的功能性 DNA 序列直接关联，提供以下核心资源：
- 分子效应预测图谱：涵盖数百种人类和小鼠细胞类型及组织，提供针对每个变异的数千种分子效应预测，涉及基因调控的多个关键维度。
- AVI 评分：结合 AlphaGenome 与 AlphaMissense 模型优势，通过单一数值量化变异影响程度，支持快速排序与解读。
- AVI 特征归因：解析驱动 AVI 评分的具体生物学特征，揭示变异背后的分子机制。
- DNA 序列基序：收录超过 2500 个重复性 DNA 序列及其位置，辅助识别调控元件。
实验测试显示，AVI 评分在多种变异致病性及罕见病基准测试中表现优异，其特征归因功能可精准定位如 RNA 剪接或基因表达等受损的分子过程。
加速破解生物学难题
通过将高分辨率基因组数据转化为可操作的生物学见解，AlphaGenome Atlas 已协助学术界在遗传变异与疾病关联研究中取得突破。
定位罕见病致病变异
从数千候选变异中精确定位少数致病变异是罕见病研究的难点。在与 GREGoR 联盟的合作中，博德研究所利用 AVI 评分优先排序此前被忽视的变异，成功发现了一个影响 DNM1 基因的变异，该变异与癫痫性脑病密切相关。
AlphaGenome 预测精确揭示了该变异的作用机制：创建错误剪接位点导致蛋白质异常延伸。实验验证证实了这一预测，并发现了具有类似效应的邻近变异，证明了 Atlas 在解析基因组变异方面的强大能力。
绘制复杂性状相关变异图谱
识别与普通人群复杂性状相关的罕见非编码变异极具挑战性，因为大量无害变异构成了统计“背景噪音”。埃克塞特大学研究员 Gareth Hawkes 利用 Atlas 分析了超过 5.4 万名英国生物银行参与者的全基因组数据。
通过对罕见变异按预测分子效应分组，Hawkes 发现了超过 22% 原本被统计噪音掩盖的非编码遗传关联，精确定位了驱动 PLA2G7（与衰老相关）和 EGLN1（细胞氧传感器）等关键蛋白质丰度的特定调控变异。
识别基因组调控“单词”
Atlas 还可用于识别在不同细胞类型中驱动特定分子过程的重复短序列（基序）。斯托尔斯医学研究所的 Julia Zeitlinger 和 Melanie Weilert 利用该工具对转录因子进行分类，区分出仅影响 DNA 可及性的因子与能直接开启或关闭基因的因子。
总体而言，AlphaGenome Atlas 将为研究人员和行业伙伴提供强大助力，加速新治疗靶点的发现、深化对遗传疾病的理解，并推动下一波针对性的实验验证。