二十多年前，人类基因组计划完成了由 30 亿个 DNA 字母组成的“生命之书”的测序。如今，科学界的挑战已从“读取”转向“理解”：即解析每个碱基的功能及其突变后果。
9 月 8 日，Google DeepMind 发布 AlphaGenome Atlas。该数据集基于发表于《Nature》的 AlphaGenome 模型，对人类参考基因组中超过 90 亿种可能的单碱基变化进行了预计算，预测其对基因表达、RNA 剪接及染色质状态的影响。这一规模达 1 PB 的数据集，体积超过 AlphaFold Database 的 30 倍，目前已通过免费网页平台向科研界开放，支持非商业用途。
从解释单一变异到全景计算
人类基因组中仅约 2% 直接编码蛋白质，其余 98% 为非编码区域，却承载着关键的基因调控功能。大量与疾病相关的遗传变异位于此区域，但因其机制复杂，传统方法难以精准解释。
现有分析手段各有局限：实验数据虽能圈定调控区域，却难定位具体致病碱基；进化保守性分析对人类特异性位点不够敏感；综合算法缺乏对具体分子过程（如剪接或转录因子结合）的解析；而逐个实验验证数十亿种变异在成本上并不现实。
AlphaGenome 旨在解决这一痛点。该模型于 2025 年公布，今年正式发表，能够输入一段 DNA 序列并预测其对应的多种分子特征。它单次可读取约 100 万个碱基，涵盖染色质开放度、组蛋白修饰、RNA 剪接及三维接触等指标。通过对比变异前后的预测结果，研究人员可判断特定变异扰动了哪些分子过程。
为将这一能力扩展至全基因组，DeepMind 团队构建了 AlphaGenome Atlas。面对 90 亿种单碱基替换的巨大计算量，团队通过模型蒸馏、GPU 优化及去重计算，将效率提升了约 80 倍，最终完成了全量预计算。
不仅是预测，更是变异排序
面对海量候选变异，如何确定研究优先级是遗传学的另一大难题。为此，团队推出了 AVI（AlphaGenome Variant Impact）变异影响分数。
AVI 整合了 AlphaGenome 对基因调控的预测与 AlphaMissense 对蛋白质影响的预测，生成一个综合评分。该分数适用于编码区与非编码区，并提供特征归因功能，帮助研究者追溯分数来源（如是否源于 RNA 剪接异常），从而揭示潜在的分子机制。
此外，Atlas 还整理了 2,500 多种 DNA 基序（motif）。这些序列是转录因子结合的关键位点。利用大规模变异预测，Atlas 能辅助判断非编码变异是否破坏了特定调控序列，进而分析基础基因调控规律。
（来源：DeepMind）
应用场景：从罕见病到人群遗传学
目前，AlphaGenome Atlas 已在多个实际研究中发挥作用。
罕见病致病变异定位
Broad Institute 与 GREGoR Consortium 合作，利用 AVI 重新排序未解的罕见病变异。在一例癫痫性脑病患儿的研究中，团队锁定了一个影响 DNM1 基因的变异。AlphaGenome 预测显示，该变异产生了异常 RNA 剪接位点，导致蛋白质异常延长。后续实验证实了这一预测，并发现了附近具有类似作用的其他变异。
大规模人群遗传关联分析
英国埃克塞特大学利用 UK Biobank 中 5.4 万名参与者的数据，寻找影响血浆蛋白水平的罕见非编码变异。借助 Atlas 的分子效应预测进行预筛选，研究检测到的非编码遗传关联信号增加了 22%，成功锁定了 PLA2G7 和 EGLN1 等关键调控变异。在另一项针对 BMI 的研究中，该方法将数亿个候选变异缩小至 19 个高价值基因组区域。
专家评价：价值明确，边界清晰
加州大学圣迭戈分校遗传学家 Jonathan Sebat 指出，预计算数据库简化了分析流程，使研究人员无需自行部署模型即可获取预测结果。英属哥伦比亚大学基因组学家 Carl de Boer 认为，此举降低了算力门槛，避免了重复计算，是继 AlphaFold Database 后的又一里程碑。
然而，Atlas 仍存在局限。基因调控涉及细胞类型、发育状态及远距离互作，复杂度远超蛋白质结构预测。AlphaGenome 虽能分析百万级碱基序列，但仍可能遗漏长距离调控关系及复杂的间接过程。
专家提醒，AVI 高分仅意味着变异具有较大的潜在分子影响，需结合遗传证据、表型及实验进一步验证，不可直接等同于致病性结论。DeepMind 明确表示，AlphaGenome Atlas 目前仅面向科学研究，不适用于临床诊断。
参考链接：
1. https://deepmind.google/blog/alphagenome-atlas-a-predictive-map-of-every-possible-dna-letter-change-in-the-human-genome/?utm_source=chatgpt.com
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