资本市场回顾与展望: 创新药驱动下的医药与生物科技行业

2018年以来，医药及生物科技企业在资本市场备受瞩目：

在此背景下，我们对过去一段时间内医药及生物科技行业的资本市场表现进行回顾，并结合行业动因作出展望。未来一段时间内，证券市场上医药及生物科技行业的投、融资活动将保持热度，在香港市场生物科技板以及上交所科创板帮助下有望更上层楼，并购市场也将在药企对创新药需求的驱使下持续活跃。而与此同时，我们将观察到三方面的趋势：

无论站在数量还是总金额的角度，2018 年是全球医药及生物科技相关行业IPO 的大年。以美股、A股以及港股市场口径计，2018年全球医药及生物科技相关行业IPO总募资规模达到115亿美元，通过IPO实现上市企业共计74家，均创十年 来新高。

过去十年中，美股医药及生物科技相关行业IPO整体在波动中呈增长趋势。美国作为全球金融市场的中心，其在这一领域的融资规模及数量均占据显著地位。

香港市场是亚洲范围对全球投资者最具吸引力的市场之一，并充当着中国大陆资本市场与全球资本市场互联互通的重要纽带。过去十年港股在全球医药及生物科技相关行业IPO中一直扮演重要角色。港股市场2018年医药及生物科技企业IPO表现亮眼，共有8家企业完成了IPO，数量及金额均远远超过2017年。港交所于2018年初出台新规，允许尚未盈利或未有收入的生物科技公司赴港上市，2018全年共计5家企业通过该新规成功登陆港股。

A股市场医药及生物科技相关行业IPO在过去十年中的表现一直存在波动。2017年生物医药类IPO迎来爆发期，共33家企业完成了IPO，2018年受到IPO监管收紧影响，仅3家医药及生物科技企业上市。中国医药及生物科技行业“硬科技”已取得长足发展，过去A股该行业科技属性尚未完全体现，预计这一趋势将在科创板横空出世下彻底被打破，科创板推出将推动该行业价值新发现并迎来上市繁荣周期。

医药及生物科技企业IPO的增长表明：

• 资本对该领域的高度关注；

• IPO渠道畅通，是医药及生物科技企业融资的重要选择。

截至2019年2月底，美股市场生物医药板块市值占美股总市值的9.9%，而A股和港股的这一数字分别为6.7%和7.9%， 美股生物医药板块规模远超A股和港股市场。

近十年来，美股、A股及港股市场生物医药公司市值均呈现快速增长趋势，其中A 股及港股增长率均超过美股。

2018年4月30日，港交所新上市规则生效，在《主板规则》新增两个章节，允许尚未盈利或未有收入的生物科技公司赴港上市；

此次港股新政不仅将为生物科技公司提供更有吸引力的融资平台，同时也将为生物科技公司背后的投资人提供了在香港资本市场更早期的上市退出渠道。

• 2018年底，科创板在上海证券交易所设立并试点注册制，科创板通过在盈利状况、股权结构等方面的差异化安排，大幅提升了对科技创新型企业的包容性和适应性；

• 科创板发行制度和上市门槛的调整不仅能为更多科技创新型优质企业提供上市融资机会支持企业发展，成为生物科技公司继纳斯达克和港股生物科技板之后的又一重要上市平台，同时也为PE、VC类投资机构提供更丰富的退出渠道。

近期证券市场上Loxo Oncology等从事创新药研发并取得研发、商业化上重要进展的生物科技公司备受资本市场的关注:

• Loxo Oncology是一家生物科技公司， 成立于2013年，其主要研发基因组定义的精准癌症药物。2017年12月底LOXO-101向FDA提交上市申请，2018 年5月FDA接受LOXO-101的新药申请（NDA），并授予了优先审评资格，2018年11月正式获批上市。Loxo 在通过临床II期试验后，股价随着市场预期上升波动上行。2019年1月7日， 礼来宣布将以235美元/股的价格全现金收购Loxo，交易总额80亿美元；

• 对于不拥有已上市产品的研发型生物科技公司而言，尽管其可能在未来长时间处于未盈利状态，但鉴于其在研管线上市后较高的销售预期，投资者仍愿意给于其较高的估值水平，该类公司在某些细分领域领先的研发水平使其往往也成为大型药企较青睐的并购对象；从美国新兴生物科技公司的股价表现来看，临床II期及临床III期为影响估值差异的关键时间节点，由于创新药的部分临床数据（安全性/有效性）已经有所披露，投资者对新药品未来的市场化空间和上市可能性预期乐观，从而推动估值上行。

历史上也不乏类似Loxo的案例，1984年在美股上市的安进（Amgen）就是一个例子；

2002年Neulasta上市前，公司业绩并未有太大变化，但随着新药Neulasta 通过临床III期试验所带来的正面预期， 公司市值在1998-2002年间波动上行。Neulasta 上市后业绩符合投资者预期，股价长期稳定，随着新药销售迅速放量，公司EPS提振，P/E倍数出现了下降的趋势；

安进核心品种培非格司亭Neulasta和狄诺塞单抗Prolia/Xgeva两者分别于 2002 年1月和2010年6月获美国 FDA 获批上市，从两者的研发进程和实际销售表现来看，药品在上市后迅速放量并每年稳定在较高销售水平，2017年两者分别为公司带来45.3亿美元及35.5亿美元的可观收入。

• 1953年，德国Chemie Gruenenthal生产的Thalidomide正式上市，其作为一种睡眠辅助用药，同时在怀孕期间广泛用于孕妇止吐。20世纪60年代初，因出现大量该药物导致的婴儿畸形报道从而被很多国家禁止使用，并撤出医药市场；

• Celgene 于1992年收购 Thalomid (Thalidomide) ，随着针对麻风、风湿病和多种类型恶性肿瘤的研究进展陆续出现，该药物起死回生。该药物于1998 年获得美国FDA批准用于治疗麻风性结节性红斑（ENL）。并于 2006年5月获得FDA批准用于多发性骨髓瘤(MM)的新适应症治疗。Thalomid上市后长期占据Celgene销售收入总额的90%以上， 销售峰值为5亿美金。为了阻止胎儿暴露于这一具致畸性的药物，公司制订了控制处方、配药及药物使用的全面 的计划，即沙利度胺处方安全教育系统（S.T.E.P.S） ，并作为新药申请的一部分提交FDA，公司凭借S.T.E.P.S的专利很大程度上排除了仿制药的竞争，使一款专利已过期的药物仍给公司带来巨大回报；

• 2005年，基于Thalidomide的新一代衍生物药品Revlimid    (Lenalidomide)成功获批，该药品以更好的疗效，更少的副作用在美国市场迅速放量销售，成为了公司新的主要收入来源；

• 尽管抵消了部分Thalomid的销售份额，但新老药品合计销售收入仍非常可观，收购药物并加以改良的商业模式使Celgene大获全胜。伴随着公司业绩爆发式增长。公司总市值也在波动中上升，市值顶峰超过1,000亿美金，体现了资本市场对公司的高度认可。

2013 年 初 ， 原 雅 培 （Abbott Laboratories）创新药部分拆而成的艾伯维（Abbvie  Inc.）成功上市。分拆之后，新雅培保留了营养品、医疗诊断用品和非专利药品的业务，而艾伯维则带走几乎所有的专利药物，包括Humira、Niaspan、Creon和Tricor等畅销产品；

脱离于雅培之后，艾伯维专注于创新药品研发，短期内研发投入已提升至制药行业领军企业水平，公司亦通过合作研发的形式弥补研发效率的不足。分拆雅培创新药业务后形成的两家公司更好的匹配了不同投资偏好的投资者；

Humira在2012年接棒波立维之后连续6 年全球销售夺冠，持续为公司带来高额收益。艾伯维与Enanta联合研发的丙肝鸡尾酒Viekira在2014年成功上市，投资者对该公司的信心大幅增强；

2014年底，艾伯维资本市场表现持续走强，市盈率达到53倍。艾伯维在分拆后第三年市值已超过分拆前雅培总市值，过去7年市值复合年均增长率高达16%，股东收益明显。

在证券市场上，投资者愿意给予创新药企业高估值，而在创新药企业给投资者带来了优异回报。在这背后，是创新药（尤其是首创新药）凭借上市后独占期内竞争少、降价压力小等优势，给企业贡献丰厚的利润，而这是仿制药或Me-too/Me-better药物所难以企及的。

总体来说，近十年来全球医药及生物科技行业并购交易在波动中保持增长的趋势：

• 2019年全年医药及生物科技企业并购规模预计将进一步提升。以交易总额80亿美元的礼来收购Loxo Oncology案例为代表。

其背后主要原因是制药企业结构及战略调整需求，及媒体舆论影响所致。增加产品线、完成产业链布局、进一步巩固市场地位仍是主要的并购动机；

• 2019年1月，BMS宣布以740亿美元收购生物科技公司Celgene，交易规模仅次于1999年Pfizer/Warner-Lambert的并购交易，为有史以来生物医药行业第二大并购交易。同年2月，罗氏宣布签约，以43亿美元收购基因治疗的领导者Spark  Therapeutics。今年以来频繁的并购使得2019年前两个月该行业并购金额即达2018年全年的57%。

近五年来全球医药及生物科技行业并购前十大交易中，除以色列仿制药巨头Teva收购Allergan仿制药业务及辉瑞收购以生物仿制药为强项的Hospira的交易外，规模较大的并购交易多集中于新药研发领域，推动并购交易进行的原因包括获取新产品以实现产品多元化，扩大业务覆盖范围，加深业务全球化，进入新业务领域等。

• 近年来随着生物类似药增长持续加快，制药公司的独占期过后将不可避免地面临着药物年收入下滑；

• 在药品支出增长放缓的大背景下，大型药企“涨价驱动型”的业绩增长模式不得不寻找转变模式，药物研发存在周期长、风险高，并且需要大量长期的资金投入，而较小的生物科技公司或新兴生物制药公司的特点是能够提供创新产品或技术。在这种生态环境下，药企对外频繁并购成为趋势。

随着更多企业在香港生物科技板上市， 熟悉和偏好生物科技公司的投资者群体确立，香港生物科技板将更加成熟。香港市场有望与美股市场等量齐观，我们预计可以观察到：

• 更加旺盛的IPO融资活动

• 更加活跃的二级市场交易

加之已较为成熟的美股市场以及A股科创板的确立，全球医药及生物科技的投融资活动将保持热度；

在并购方面，大型制药公司一直需要对其产品线进行更新，以应对降价压力和专利断崖的不利影响。此外，大型制药公司普遍而言较之于研发型的生物科技公司更擅长于在新药研发后期及上市后应对监管要求以及市场销售的处理，并以此取得商业上的丰厚回报。因此，以获取受到专利保护的创新药为主要动因的并购活动热度也不会有所消减。

在创新药领域，First-in-class、Me- better以及Me-too等概念常常被提起。严格来讲，这些概念并非精确的定义， 但可以生动的给创新药贴上标签，帮助人们意会一款创新药的若干特点，因此被普遍使用：

• Me-too/Me-better：市场上已有受到专利保护的突破性新药情况下，Me- too药物研发者基于这种已有新药的作用机理，寻找不受专利保护的类似分子结构，以期达到类似的甚至更优的疗效。如果寻找到的分子结构的改变较大，化合物在活性、代谢、毒性等方面都更有优势，那么这款新药则有可能被视为一款Me-better新药；

• First-in-class：不同于Me-too/Me- better新药，首创新药在作用机理、适应症和分子实体等方面均有重大突破，可以与之进行类比的包括FDA在FDCA的505(b)(1)中描述的新药审批中新分子实体（NME）、新化学实体（NCE）等；

首创新药为企业带来的潜在收益巨大， 受到的市场竞争较少，来自政府、舆论以及供求各方的降价压力也较小，将持续受到资本市场的关注；

首创新药往往都是全球首创，为企业带来的巨大收益也体现在全球市场回报上，也将受到全球资本市场的关注；

首创新药的主要风险来自于漫长的研发时间、巨大的研发投入以及较高的研发风险，因此在技术或业务模式上能够有效缩短研发周期、节约研发投入或降低研发风险的企业，将备受青睐；

此外，如果首创新药能够使其专利保护期更长的覆盖商业化之后的时间，或通过孤儿药认证等维护其市场独占性，都将为企业带来更持久的利益。

全球药品总支出增速平缓，市场增长预期主要来自新药获批

2018年全球处方药销售额已经达到8,300亿美元，预计这一数字将在2024 年增至1.2万亿美元，以年复合增长率6.7%高速增长。值得注意的是，2010 –2018年复合增长率仅为2.9%，增速较为平缓。2019 - 2024年预期复合增长率较之出现了2倍以上的大幅增长；

未来能解决当下关键需求的创新药推向市场将成为推动全球药品支出增长的关键动因。

尤其在中国，药品采购改革旨在控制中国整体药品支出：国家医保目录于2017 年迎来了最近一次更新，预计目录中采用的创新药将推动创新药企业绩的显著增长。而由于4+7带量采购的改革，仿制药（甚至Me-too新药）企业都将迎来更激烈的竞争，预计仿制药企增速较前将放缓。

市场独占性到期持续对制药企业产生压力

IQVIA预计2019年发达市场品牌创新药独占期到期的预期影响将达到峰值，与过去5年的1,050亿美元相比显著增长，上升比率为15.2%。在未来5年总共带来1,210亿美元的影响。

根据IQVIA的预测，在过去五年中，创新药的数量和支出大幅增加。2014年至2018年间，新品牌创新药的平均药品支出为434亿美元。 2019年至2023年期间推出的新产品预计总支出略高，约为458亿美元；

随着首创新药产品上市数量的增加，药品类型持续倾向于特殊药品、孤儿药、生物制品及肿瘤治疗药物。预计未来五年，特殊药品将占新推出药品的近三分之二，肿瘤治疗药物约占30%；

假设正在进行的研究和获得突破性疗法的孤儿药获批速度与历史相同，则未来五年孤儿药可占新发布首创新药数量的45% ；

预计未来在特殊药品、孤儿药、生物制品和及肿瘤治疗药物中，将有更多使用生物标志物（Biomarkers）来定位和治疗特定患者的医药公司；

在这一趋势下，关注于上述新药研究的公司将持续成为资本市场和并购市场的热点。

全球大型生物制药公司研发回报率下降

根据德勤研究，大型生物制药公司新药研发回报率水平已至9年新低，仅为1.9%。对于每年研发投入过百亿美元的跨国制药公司而言，高强度的研发投入未必可带来较高的回报，投资者更多的关注公司当下产品以及在研管线及未来业绩的成长性；

新兴生物制药公司在临床实验末期研发管线数量和首创新药获批数量持续加强

根据IQVIA的研究，在过去十年中，年收入低于5亿美元或年研发支出不足2亿美元的公司新兴生物制药公司临床实验末期研发管线占比已从2009年的60%增加到2018年的72%；

在过去五年中在全球范围内成功推出了68种首创新药，较更早的一个五年（2009-2013）的47种有大幅上升。

在此大背景下，大型制药企业除了延续目前的兼并和收购趋势外，还将与新兴生物制药公司达成形式多样的合作关系。

信达生物

根据公开信息，信达生物两次与美国礼来制药达成产品开发战略合作，获得首付及潜在里程碑款等33亿美元：

• 双方就三个肿瘤免疫治疗双特异性抗体药物的全球开发签署合作协议，里程碑付款总金额超过10亿美元，成为中国迄今为止金额最大的生物医药国际合作项目其中包括肿瘤免疫治疗的热点PD-1单抗；

• 根据合作协议，信达生物和礼来将合作开发、生产和销售上述新药，其中信达生物将合作主导中国市场的开 发、生产和销售，礼来将合作主导国外市场的开发、生产和销售。如果以上抗体在国外商业化，信达生物将收到额外的销售提成和其他付款；

除了与礼来的合作，信达生物还与Adimad等机构进行共同发现单克隆抗体的合作；

信达生物已于2018年登陆香港生物科技板。

再鼎医药

再鼎医药与制药公司的合作模式是通过支付授权费，取得研发后期产品在大中华地区或亚太地区的研发和代理权；

根据公开信息，从2014年以来，再鼎医药先后分别从赛诺菲、BMS、Tesaro等药企获得大中华地区研发及销售授权， 再鼎医药以此建立起其管线产品。

索元生物

索元生物与大型药厂合作的模式是，收购大型药厂研发阶段较为靠后的拥有全球权利的在研管线，基于人工智能与大数据的生物标记物平台，精确地寻找与药物疗效相关的生物标记物，并针对敏感人群完成新药的研发；

根据公开信息，索元生物分别从礼来公司、BMS等购得了三款首创新药的全球全部权利，其中一款为处于临床III期的小分子抗肿瘤药Enzastaurin，索元生物取得了该药全球开发、生产和销售的全部权利以及所有的知识产权和其他权利与信息。开展了一系列包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和脑胶质瘤（GBM）的III期临床试验。另一款为礼来公司已完成临床II期试验的抗精神分裂症首创新药Pomaglumetad，索元生物取得了其全球所有报批材料、临床数据、专利及商标权利，预计近期将展开III期临床试验。索元还从BMS和AMRI取得了用于治疗耐药性抑郁症的首创新药Liafensine的全球权利，拥有该药在全球的研发、生产及销售权利。

心悦生医

心悦生医的专业团队由拥有丰富从业经验的资深人士组成，基于其早期在大型知名研究机构或学术中心积累的药物研发成果，自主研发治疗中枢神经系统相关疾病的全新种类药物；

根据心悦生医公开招股说明书所示，其研发管线的知识产权由创始人在早期所属的知名研究中心（麻省总医院及加州大学洛杉矶分校）时发明，多项在研药物已获FDA罕见疾病药物（孤儿药）、突破性治疗认证，其中孤儿药的独占权将长达7-7.5年；

研发完成或取得阶段性突破后，心悦生医将通过与国际大药厂的合作及授权， 获取高价值的首付款、里程碑付款及上市销售后的收入分成。