CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗成为ER+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的优选推荐，随着这种疗法的长期广泛应用，其耐药问题也备受关注。2020年ASCO线上会议上，关于新型AKT抑制剂Ipatasertib联合内分泌治疗+CDK4/6抑制剂治疗HR+HER2-晚期乳腺癌的最新数据公布。
药品名：Ipatasertib
其他名称：GDC-0068
生产商：罗氏(Roche)
咨询方：港安健康国际医疗
Ipatasertib 是一种高选择性的pan-AKT抑制剂，靶向作用于AKT1/2/3.在无细胞试验中IC50为5 nM/18 nM/8 nM，比作用于PKA选择性高620倍。体外研究结果显示，对一大组230种激酶测试，Ipatasertib只抑制3种激酶，浓度为 1 μM 时抑制70%以上,(抑制PRKG1α,PRKG1β,和p70S6K时, IC50分别为98 nM, 69 nM, 和 860 nM)。Ipatasertib 作用于AKT比作用于PKA 选择性高100倍以上，抑制AKT时 IC50为3.1 μM。
Ipatasertib处理LNCaP, PC3 和 BT474M1 细胞,抑制AKT底物PRAS40磷酸化,IC50分别为157 nM, 197 nM, 和208 nM。而且, Ipatasertib选择性抑制细胞周期进展和AKT信号驱动的癌细胞活力, 包括肿瘤抑制基因PTEN缺陷,PIK3CA致癌基因突变, 和HER2扩增,在HER2+和Luminal 亚型中作用效果最强。Ipatasertib 处理多种移植瘤模型，具有有效抗癌活性，包括PTEN-缺陷的前列腺癌模型LNCaP 和 PC3. PIK3CA H1047R 突变的乳腺癌模型 KPL-4. 和 MCF7-neo/HER2肿瘤模型。
TAKTIC是一项开放性I b期临床试验，旨在评估AKT抑制剂Ipatasertib联合内分泌治疗+CDK4/6抑制剂治疗HR+HER2-晚期乳腺癌抗肿瘤活性、安全性和耐受性。主要的纳入标准包括：不能切除的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者;至少一种既往治疗中包含CDK4/6抑制剂;既往最多接受两种化疗方案(不限制既往内分泌治疗)。
研究结果显示，截止2020年1月31日，共有25例患者入组，其中12例入组C臂，3例患者接受200mg Ipatasertib+125mg哌柏西利 +氟维司群，7例患者接受300mg Ipatasertib+125mg哌柏西利+氟维司群，2例患者接受400mg Ipatasertib+100mg哌柏西利+氟维司群联合治疗。目前8例患者仍在治疗中，其中2例患者PR，3例患者SD，3例患者等待重新评估进入临床研究;4例患者疾病进展。
三药联合治疗耐受性良好，3级毒性反应主要包括白细胞减少(8/12)、中性粒细胞减少(11/12)、淋巴细胞减少(2/12)，1例患者伴有转氨酶升高、皮疹、血小板减少。4级毒性反应只有中性粒细胞减少(4/12)。所有患者均没有发生剂量依赖毒性，也没有因为毒性反应而停止用药。AKT1抑制剂Ipatasertib平均稳态药代动力学参数与单药试验的历史数据相似这一结果说明哌柏西利联合氟维司群的治疗方案不会影响Ipatasertib在体内的代谢过程。
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