除了高微卫星不稳(MSI-H)患者外，PD-L1单抗对晚期难治性结直肠癌(CRC)患者的疗效不显著，近日研究人员考察了程序性死亡配体1(PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)双免疫疗法(Durvalumab+Tremelimumab)对转移性难治性CRC患者生存率的影响。
2016年8月至2017年6月，加拿大27个癌症中心进行了一项随机2期研究，2018年10月18日对数据进行了分析。入组患者均为有组织学证实的结肠或直肠腺癌患者，接受了所有可用的标准系统治疗如氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康和贝伐珠单抗、西妥昔单抗或帕尼单抗（RAS野生型肿瘤）、瑞戈菲尼；年龄在18岁或以上；器官功能良好。
患者被随机分配到前4个周期每28天接受75 mg tremelimumab加每28天接受1500 mg durvalumab，或以2:1的比例单独接受最佳支持性护理(BSC)。研究的主要终点为总生存率(OS)，基线进行微卫星不稳定性(MSI)和肿瘤突变负荷(TMB)评估。
结果显示，在180名入组患者中（121名男性[67.2%]和59名女性[32.8%]；中位[范围]年龄，65[36-87]岁），179人接受了治疗。中位随访15.2个月，durvalumab和tremelimumab的中位OS为6.6个月，BSC的中位OS为4.1个月（危险比[HR]，0.72；90%CI，0.54-0.97；P = .07）。无进展生存期分别为1.8个月和1.9个月（HR，1.01；90% CI，0.76-1.34）。
双免疫疗法组中，3级或4级不良事件的发生率更高(64% vs20%)。在微卫星稳定(MSS)的患者中，Durvalumab-Tremelimumab能显著改善患者OS(HR：0.66)。血浆TMB为28个变异/megabase或以上的MSS患者具有最大的OS受益(HR：0.34)。研究认为，对于晚期难治性结直肠癌患者，Durvalumab+Tremelimumab双免疫疗法或可改善患者生存期。
Durvalumab是一种程序死亡配体1 (PD-L1)阻断抗体，程序细胞死亡配体-1 (PD-L1)的表达可能被炎症信号诱导(如，IFN-gamma)，和可能被表达在肿瘤细胞和在肿瘤微环境中肿瘤-关联免疫细胞上。PD-L1阻断T-细胞功能以及通过PD-1和CD80 (B7.1) 作用相互活化。通过结合至它的受体，PD-L1减低细毒性T-细胞的活性，增殖，和细胞因子的产生。Durvalumab是一种人免疫球蛋白G1 kappa (IgG1κ)单克隆抗体阻断PD-L1 与PD-1和CD80 (B7.1)的相互作用。PD-L1/PD-1和PD-L1/CD80的相互作用能阻断释放免疫反应的抑制作用，无需诱导抗体依赖细胞-介导细胞毒性(ADCC)。
Tremelimumab是一种人单克隆抗体，靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)，阻断CTLA-4的活性、促进T细胞活化、启动肿瘤免疫反应、促进癌细胞死亡。Tremelimumab与已上市抗体药物Ipilimumab(伊匹木单抗)靶向的是同一个靶点CTLA-4。
港安健康温馨提示：最新试验数据表明，对于晚期难治性结直肠癌患者，PD-L1和CTLA-4双免疫疗法（Durvalumab+Tremelimumab）或可改善患者生存期。希望这种疗法能够早日获批，造福更多患者。想要了解结直肠癌最新治疗方法，具体可咨询港安健康。
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