免疫疗法是尿路上皮癌(mUC)和肾细胞癌(RCC)当前标准治疗(SOC)方法的最新补充，然而，许多患者会复发或对这些疗法没有反应，而且一些罕见的泌尿肿瘤缺乏标准选择。港安健康国际医疗介绍，根据发表在《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology)上的一项1期研究的队列扩展结果，卡博替尼cabozantinib(Cabometyx)和nivolumab(Opdivo)单独或与ipilimumab(Yervoy)联合治疗转移性尿路上皮癌、转移性肾细胞癌和罕见泌尿生殖系统肿瘤(GU)患者已显示出活性信号和可耐受的安全性。
卡博替尼+免疫治疗临床试验进展
这项多中心、国际性的一期研究(NCT02496208)在美国的 6 家机构进行。在确定两种疗法的 RP2D 后，设计了 7 个扩展队列。其中 4 个队列分别对 UC、ccRCC、膀胱腺癌或尿道癌以及罕见 GU 组织学的患者进行了双联疗法评估;3 个队列对 UC、ccRCC 和阴茎鳞状细胞癌患者进行了三联疗法评估。患者未被随机分配到双联组和三联组。
患者必须是在接受过一种或多种SOC治疗后病情进展的晚期患者，但组织学上没有获批的SOC能使患者生存获益的患者除外。值得注意的是，既往未接受过转移性疾病治疗的 mUC 患者在不符合顺铂条件的情况下也被接受。既往接受过转移性疾病治疗的数量不受限制，也不允许既往接受过检查点抑制剂治疗。其他主要纳入标准包括根据 RECIST 1.1.35 标准至少存在一个可测量的疾病部位。
治疗包括每日连续口服40或60毫克的卡博替尼、静脉注射3毫克/千克或1毫克/千克的尼夫单抗，每2周为一个28天的周期。在三联治疗组中，患者在前4个周期也接受每3周1毫克/千克或3毫克/千克的静脉注射ipilimumab，之后停止使用这种药物，患者每14天接受一次卡博替尼加单独的nivolumab治疗。第 21 个周期后，nivolumab 的维持剂量为每 4 周一次，每次 480 毫克，两组患者每天均服用卡博替尼(40 或 60 毫克)。在双联治疗组中，每8周进行一次重新分期扫描，在服用ipilimumab的前4个周期中，每6周进行一次重新分期扫描，此后每8周进行一次重新分期扫描。允许因疾病进展、不可接受的毒性、撤销同意或研究者的临床判断而终止治疗。此外，患者在确诊CR或部分应答(PR)2年后可选择终止研究疗法。
该研究剂量递增部分的主要目的是确定两种治疗方案在转移性GU肿瘤患者中的剂量限制性毒性和RP2D。港安健康国际医疗补充，在剂量扩增部分，主要目标是研究者根据 RECIST 1.1 标准评估的 ORR。主要次要终点包括 PFS、OS 和 DOR。其他探索性终点包括外周血免疫亚群和细胞因子分析。
在目前的分析中，来自 7 个扩增队列的各种 GU 肿瘤患者的安全性和疗效数据与剂量递增结果进行了汇总，并与预先计划的外周血免疫亚群相关分析数据一并报告。数据截止日期为 2021 年 6 月 15 日。在 2025 年 7 月至 2020 年 7 月期间，共有 120 名患者加入了这项研究。总体患者的中位年龄为 59 岁(20-82 岁不等)。大多数患者为男性(80.8%)、白人(85.8%)，卡诺夫斯基表现状态为 90%(52.5%)。约半数患者曾经吸烟(50.9%);40.8%的患者从未吸烟，8.3%的患者正在吸烟。患者接受过的治疗中位数为 1 次(0-8 次不等)。转移部位包括淋巴结(12.5%)、骨(15.8%)、内脏(66.7%)、肝(30.8%)和肺(45.0%)。
54名患者参与了第一阶段的研究，其中24人、12人、10人、12人和8人分别患有UC、RCC、膀胱腺癌、治疗过的罕见GU肿瘤和治疗过的阴茎癌。总体而言，肿瘤类型包括 UC(32.5%)、ccRCC(13.3%)、膀胱/尿道腺癌(12.5%)、阴茎癌(9.2%)、前列腺腺癌(8.3%)、膀胱鳞状细胞癌(6.7%)、生殖细胞瘤(5.0%)、膀胱/肾盂小细胞癌(3. 3%)、肾髓质癌(2.5%)、睾丸原始神经外胚层肿瘤(1.7%)、滋养细胞肿瘤(0.83%)、Sertoli 细胞肿瘤(0.83%)、集合管癌(0.83%)、嗜色素 RCC 90.83%)、乳头状 RCC(0.83%)和肉瘤样膀胱(0.83%)。数据截止时，110 名患者已完成治疗，中位治疗时间为 4.73 个月(0.97-38.63 个月)。目前仍有 10 名患者在接受研究治疗。
卡博替尼+免疫治疗初步疗效数据
此前报告的这项1期试验剂量递增部分的数据显示，双联和三联疗法的毒性可控，并能为晚期GU肿瘤患者带来持久的疗效。港安健康国际医疗介绍，数据截止日期为 2020 年 1 月 20 日，中位随访时间为 44.6 个月，30.6%(95% CI，20.0%-47.5%)的所有患者和 38.5%(95% CI，13.9%-68.4%)的 mUC 患者对治疗产生了反应。在这些患者群体中，中位 DOR 为 21.0 个月(95% CI，5.4-24.1 个月)，未达标。此外，三联疗法的2期推荐剂量(RP2D)被确定为每天40毫克卡博替尼加3毫克/千克nivolumab和1毫克/千克ipilimumab。
中位随访时间为49.2个月，所有有应答价值的患者(108人)的客观应答率(ORR)为38%(95% CI，28.8%-47.8%)，其中完全应答率(CR)为11%。中位应答持续时间(DOR)为20.2个月(95% CI，14.4-无法估计[NE])，疾病控制率(DCR)为81.5%(95% CI，72.9%-88.3%)。
此外，意向治疗(ITT)人群(n = 120)的中位总生存期(OS)为 15.5 个月(95% CI，11.6 至 23.9)，应答者(n = 41)的中位总生存期(OS)为 51.8 个月(95% CI，27.1-NE)。在这些人群中，中位无进展生存期(PFS)为5.5个月(95% CI，4.5-9.8)，12个月的PFS概率为37.5%(95% CI，28.9%-46.1%)。
使用卡博替尼加nivolumab(n = 59)，患者的ORR为44.1%(95% CI，31.2%-57.0%)，其中CR为15.3%;中位DOR为25.8个月(95% CI，14.7-NE)，DCR为84.7%(95% CI，73.0%-92.8%)。接受卡博替尼加nivolumab和ipilimumab治疗的患者(n = 49)，ORR为30.6%(95% CI，18.3%-45.4%)，CR率为6.1%，中位DOR为14.5个月(95% CI，3.6%-21.6%)，DCR为77.6%(95% CI，63.4%-88.2%)。
在可评估的mUC患者(n = 33)中，ORR为42.4%(95% CI，25.5%-60.8%)，CR率为21.2%，中位DOR为28.0个月(95% CI，11.5-NE)，中位OS为24.9个月(95% CI，11.8-41.6)，中位PFS为10.1个月(95% CI，2.2-21.2)。ccRCC患者(n = 16)的ORR为62.5%(95% CI，35.4%- 84.8%)，CR率为12.5%，中位DOR为16.7个月(95% CI，3.6-不可评估[NE])，中位OS为43.6个月(95% CI，19.4-NE)，中位PFS为16.3个月(95% CI，6.4-21.8)。
膀胱鳞状细胞癌患者(n = 7)的 ORR 为 85.7%(95% CI，42.1%-99.6%)，其中 CR 为 28.6%，中位 DOR 为 25.8 个月(95% CI，1.6-NE)，中位 OS 为 22.6 个月(95% CI，1.4-NE)，中位 PFS 为 16.5 个月(95% CI，1.4-NE)。最后，阴茎癌(9 例)或膀胱腺癌(15 例)患者的 ORR 分别为 44.4%(95% CI，13.7%-78.8%)和 20%(95% CI，4.3%-48.1%)。
Cabozantinib的免疫调节特性为与检查点抑制剂联用以及预先计划的外周血免疫亚群探索性分析提供了依据。港安健康国际医疗解释，选择这些标记物是为了反映高度特异性的亚群，这些亚群可以解释免疫反应或耐受性，并可能有助于阐明卡博赞替尼/nivolumab/卡博赞替尼加nivolumab/ipilimumab的抗肿瘤反应差异。活化增殖性T细胞、树突状细胞亚群和效应调节性T细胞治疗后的不同变化以及与PFS和OS的相关性显示，活化增殖性CD4和CD8阳性T细胞的比例在两种治疗方案中都有所增加。然而，在第二周期第1天，CD4阳性T细胞上较高的CTLA-4表达与双联治疗组较好的OS相关，而在第三周期第1天，CD4阳性T细胞上较高的CTLA-4表达与三联治疗组较好的PFS和OS相关。
共有 100 名患者拥有完整的时间点数据，其中 37 人达到 CR 或 PR(应答者)，63 人疾病进展或稳定(无应答者)。在这些患者中，免疫激活的血浆标志物在第 2 周期第 1 天和第 3 周期第 1 天有所增加。无应答者的胎盘生长因子(PlGF)、IL-10 和 TNFα 基线水平较高。基线PlGF和TNFα水平升高与较低的PFS和OS有关，基线IL-8水平较高与较低的PFS和OS有关。然而，IFNγ、IL-6和血管内皮生长因子的基线水平与反应或存活率无关。
卡博替尼+免疫治疗安全数据
在总体安全性人群中，84%的双联药物治疗组患者和80%的三联药物治疗组患者出现了3级或以上的不良反应(AE)。分别有 91% 和 93% 至少接受过一次双联或三联治疗的患者报告了任何级别的治疗相关不良反应(TRAEs)。在这两组患者中，分别有 20% 和 23% 的患者发生了免疫相关不良事件 (irAEs)。此外，分别有16%和20%接受双联疗法和三联疗法的患者需要使用全身皮质类固醇来控制irAEs。未报告 5 级 TRAE。
接受双联疗法和三联疗法的患者中，超过10%的患者出现1/2级AEs，包括疲劳(双联疗法64%;三联疗法54%)、腹泻(56%;48%)、厌食(41%; 43%)、皮肤毒性(55%;48%)、发音障碍(30%;20%)、恶心(53%;40%)、肌痛(27%;0%)、粘膜炎(59%;34%)、消化不良(39%;23%)、体重下降(3%;38%)、呕吐(25%; 18%)、掌跖红肌麻痹(50%;21%)、腹痛(28%;16%)、高血压(23%;11%)、头痛(20%;5%)、咳嗽(14%;21%)、肌无力(2%;11%)、脱水(9%; 16%)、感染(11%;9%)、呼吸困难(14%;13%)、口干(19%;20%)、头晕(11%;11%)、鼻炎(8%;11%)、关节痛(9%;13%)和脂肪酶升高(14%;20%)。
虽然这项研究中没有观察到新的安全信号，但这些组合具有显著的毒性，需要仔细随访和管理。研究人员强调说，优化毒性管理可以保持耐受性，从而延长卡博替尼加尼沃单抗和卡博替尼/尼沃单抗/ipilimumab治疗患者的疗程，并可能提高疗效。
参考来源：
1. Apolo AB, Girardi DM, Niglio SA, et al. Final results from a phase I trial and expansion cohorts of cabozantinib and nivolumab alone or with ipilimumab for advanced/metastatic genitourinary tumors. J Clin Oncol. 2024, Published online July 2, 2024.doi:10.1200/JCO.23.02233
2. Apolo AB, Nadal R, Girardi DM, et al. Phase I study of cabozantinib and nivolumab alone or with ipilimumab for advanced or metastatic urothelial carcinoma and other genitourinary tumors. J Clin Oncol. 2020;38(31):3672-3684. doi:10.1200/JCO.20.01652
（声明：文中图片来源于网络共享，如涉及侵权请联系作者删除处理）
港安健康国际医疗，专业健康管理服务机构，总部设在中国深圳。公司在美国、日本、德国以及中国香港、中国澳门、中国台湾地区设有服务机构，为客户提供一站式的健康管理咨询服务 。
港安健康国际医疗，着重打造华人海外健康圈概念，依托中国港澳台地区优势医疗资源，整合欧美权威医疗机构，共同打造国内跨境就医服务品牌。港安健康国际医疗与包括中国香港、中国澳门、中国台湾地区以及美国、日本、德国等多家大型医院和专业医疗机构实现合作，并实现专人全程陪同的健康管理服务体系，服务足迹遍布世界10余个国家和地区。
港安健康国际医疗
官方网站：
www.hkhgg.com
港安健康国际医疗，十余年专注健康管理事业，得到了包括中央广播电视总台、人民日报海外版、香港文汇报、南方日报等多家中央和地方媒体的报道和支持。
港安健康国际医疗创立至今，秉承“慈心仁爱，救死扶伤”的服务理念，始终以为国人提供优质专业的健康管理服务为己任，不断整合国际先进的医疗技术、医学专家和健康理念，为国人健康保驾护航。