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Pembrolizumab临床试验进展
此前，SARC028二期试验(NCT02301039)显示，Pembrolizumab对转移性未分化多形性肉瘤患者的总体应答率为23%，对多形性或已分化脂肪肉瘤患者的总体应答率为10%。基于这些研究结果以及之前证明放疗和免疫检查点阻断对局部和远处肿瘤反应具有协同作用的数据，SU2C-SARC032试验的研究人员假设，在术前放疗和手术中加入Pembrolizumab可以改善III期软组织肉瘤患者的DFS。
在2017年11月18日至2023年11月14日期间，这项开放标签、随机试验(NCT03092323)在全球20个地点招募了143名2级或3级、III期未分化多形性肉瘤或四肢和肢腰部未分化或多形性脂肪肉瘤患者。患者需年满12岁，患有可切除的cT2N0M0疾病，ECOG表现为0或1。计划接受化疗的患者不符合条件。
患者以1:1的比例随机分配接受术前Pembrolizumab和图像引导外照射放疗，然后进行手术和术后Pembrolizumab治疗(实验组;n=71)或术前放疗，然后进行手术(对照组;n=72)。Pembrolizumab每3周静脉注射一次，每次200毫克，共3个新辅助周期，最多14个辅助周期。首剂Pembrolizumab在入组7天内给药。
放疗剂量为50Gy，每天分25次进行(不包括在COVID-19大流行期间接受治疗的3名患者，他们在全部或部分治疗中接受了低分次放疗)。实验组患者在首次服用Pembrolizumab1至14天后开始放疗，对照组患者在入组14天内开始放疗。实验组的手术在第三周期Pembrolizumab用药后3到6周进行。港安健康国际医疗指出，DFS是试验的主要终点。次要终点包括远期无复发生存期(DDFS)、局部无复发生存期(LRFS)、总生存期(OS)、不良反应(AEs)和伤口并发症。
各治疗组在中度和高度组织学方面非常均衡。在实验组中，分别有34%和66%的患者患有2级和3级疾病。在这一治疗组中，最初诊断时的肉瘤组织学亚型包括已分化脂肪肉瘤(6%)、肌纤维肉瘤(11%)和未分化多形性肉瘤(83%)。在对照组中，分别有32%和68%的患者患有2级和3级疾病。在该研究组中，最初诊断时的肉瘤组织学亚型包括：已分化脂肪肉瘤(6%)、多形性脂肪肉瘤(8%)、肌纤维肉瘤(10%)和未分化多形性肉瘤(76%)。
Pembrolizumab临床治疗数据
中位随访时间为43.1个月，在改良意向性治疗(mITT)分析的127名可评估患者中，接受Pembrolizumab治疗的患者(n=64)的2年DFS率估计为67%(90%CI，58%-78%)，而未接受Pembrolizumab治疗而接受放疗和手术的患者为52%(90%CI，42%-64%)(n=63;HR，0.61;90%CI，0.39-0.96;单侧分层对数秩P=.035)。在患有2级疾病的mITT患者(n=42)中，研究人员未观察到两组患者的DFS存在有意义的差异(HR，0.84;95%CI，0.26-2.76;P=.78)。在患有3级疾病的mITT患者中，实验组的DFS延长(HR，0.57;95%CI，0.31-1.03;P=.064)。
在实验组中，开始治疗的患者中位Pembrolizumab周期数为14个(IQR，5-17)，在数据分析时，有6名患者仍在接受Pembrolizumab辅助治疗。从放疗结束到手术的中位时间为36天(IQR，31-45)，从Pembrolizumab第3周期到手术的中位时间为34天(IQR，27-39)。在对照组中，从放疗结束到手术的中位时间为34天(IQR，29-39)。
mITT人群中有3名患者没有接受手术：2名患者(两组各1名)在手术前病情恶化，1名实验组患者因AE中止治疗。mITT人群中没有患者接受辅助化疗。在mITT人群中，DDFS的HR倾向于实验组，但无统计学意义(HR，0.62;95%CI，0.36-1.07;P=0.085)。港安健康国际医疗介绍，实验组和对照组的2年DDFS率分别为67%(95%CI,56%-80%)和52%(95%CI,40%-67%)。实验组有两例局部复发(2级未分化多形性肉瘤和2级肌纤维肉瘤)，均采用常规分次放射治疗。研究人员发现，在mITT人群中，两组的LRFS无明显差异(HR，0.76;95%CI，0.38-1.55;P=.46)。
在mITT人群中，实验组与对照组相比，中位OS在数量上更长，但无统计学意义(HR，0.67;95%CI，0.33-1.39;P=.28)。在这两组中，估计的2年OS率分别为88%(95%CI，80%-97%)和85%(95%CI，76%-95%)。在ITT人群中，加入Pembrolizumab也改善了DFS(HR，0.61;90%CI，0.39-0.95;1边分层对数秩P=.032)。实验组的估计2年DFS率为68%(90%CI，59%-78%)，对照组为52%(90%CI，43%-65%)。
额外的敏感性分析评估了试验的主要和次要终点，患者在随访2年时进行了剔除。mITT人群的DFSHR倾向于试验组，但无统计学意义(HR，0.62;90%CI，0.39-1.01;单侧分层对数秩P=.052)。ITT人群的DFSHR也倾向于实验组(HR，0.62;90%CI，0.38-1.00;单侧分层对数秩P=.048)。
在患有2级疾病的mITT患者中，两种治疗方案的DFS结果相似(HR，0.79;95%CI，0.21-2.95;P=.073)。在患有3级疾病的mITT患者中，DFSHR更倾向于实验组，但无统计学意义(HR，0.59;95%CI，0.31-1.12;P=.11)。mITT人群的DDFSHR倾向于实验组，但无统计学意义(HR，0.64;95%CI，0.36-1.13;P=.13)。研究人员观察到，在mITT人群中，两组患者的LRFS(HR，1.00;95%CI，0.38-2.68;P=.99)或OS(HR，0.82;95%CI，0.30-2.27;P=.71)无差异。
根据治疗前活检的分级进行的事后亚组分析表明，实验组的OS数值更长，但不显著(HR，0.58;95%CI，0.26-1.28;P=.18)。在2级疾病患者中，有4人死亡(OSHR，1.34;95%CI，0.19-9.56)。港安健康国际医疗介绍，基于最终组织学的事后亚组分析表明，对于在最终手术切除标本中被诊断为未分化多形性肉瘤的mITT患者，实验组的DFS结果优于对照组(n=108;HR，0.67;95%CI，0.38-1.19;P=.17)。mITT人群中的脂肪肉瘤患者的DFSHR也倾向于实验组(n=19;HR，0.55;95%CI，0.11-2.73;P=.46)。在ITT人群中，未分化多形性肉瘤和脂肪肉瘤患者的亚组分析结果与试验组相似。值得注意的是，组织学亚组中的事后DFS比较动力不足，因此没有统计学意义。
在接受至少1次Pembrolizumab治疗的实验组患者中，56%(95%CI，44%-67%)的患者至少发生过1次3/4级AE，47%的患者至少发生过1次严重AE，77%的患者发生过中央审查分类的与Pembrolizumab相关的AE。开始接受研究治疗的对照组患者(n=67)中，31%(95%CI，22%-43%)至少出现过一次3/4级不良反应，13人至少出现过一次严重不良反应。
未报告5级AE。至少有5%的实验组患者发生了3级不良反应，包括贫血(10%)、伤口感染(10%)、高血压(9%)和伤口开裂(7%)。实验组各有1名患者出现4级发热和淋巴细胞计数下降。此外，22名患者(每组11人)报告了28例主要手术并发症，这些并发症被定义为3级或以上伤口并发症、伤口感染、伤口开裂或手术部位血肿。
港安健康温馨提示：SU2C-SARC032的研究结果表明，Pembrolizumab对这些患者来说是一种很有希望的新治疗选择，并为进一步优化免疫疗法以取得更大疗效提供了一条途径。希望这款新疗法获得更好的临床数据，尽快应用于临床，造福更多的肿瘤患者。想要了解更多关于肿瘤癌症新型治疗方法，具体可咨询港安健康。
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