高风险生化复发性前列腺癌如何治疗？奥拉帕利有望提高治疗反应- 大数跨境

港安健康

2025-02-06

导读：前列腺癌靶向治疗

尽管进行了手术或放疗，但约有40%的局部前列腺癌患者最终会因PSA水平升高而导致疾病复发，这也被称为高风险生化复发性(BCR)前列腺癌。目前治疗这类型肿瘤的方法包括观察、挽救性放疗、雄激素剥夺疗法(ADT)或恩扎鲁胺(Xtandi)联合或不联合ADT。港安健康国际医疗介绍，根据发表在《美国医学会杂志-肿瘤学》(JAMA Oncology)上的一项2期试验(NCT03047135)的数据，奥拉帕利(Lynparza)单药治疗可使携带同源重组修复(HRR)基因突变的BCR前列腺癌患者，尤其是携带BRCA2基因突变的患者产生反应。

奥拉帕利临床试验动态

这项2期试验评估了奥拉帕利单药治疗高危BCR前列腺癌患者在无ADT情况下的疗效和安全性。研究人员招募了组织学诊断为前列腺腺癌的患者，这些患者之前接受了根治性前列腺切除术，且前列腺组织可用于相关研究。患者于2017年5月至2022年11月在美国的4个试验点注册，只要PSA倍增时间为6个月或更短，PSA绝对值为1.0纳克/毫升或更高，睾酮水平为150纳克/分升或更高，就符合条件。如果常规计算机断层扫描或骨扫描显示患者有转移性疾病的放射学证据，或在入组6个月内接受过ADT，或之前接受ADT的时间超过24个月，则不符合入组条件。

这项多中心、单臂、非随机对照试验的合格入组患者每天口服300毫克奥拉帕利，直到基线PSA水平翻倍、临床或影像学进展或出现不可接受的不良反应(AE)。临床试验的主要终点是PSA50反应率。关键的次要终点包括安全性和耐受性、PSA从基线翻倍的时间、PSA无进展生存期(PFS)，PFS的定义是PSA比基线或低点增加25%或更多以及至少增加2.0纳克/毫升的时间。调查的关键探索性终点包括按HRR突变状态得出的结果。这些阳性生物标记物结果包括种系或体细胞ATM、BARD1、BRCA1/2、BRIP1、CDK12、CHEK1/2、FANCA、FANCE、PALB2和RAD51B/C/D。

在所有患者中(n=51)，入组患者的平均年龄为63.8岁(标准差[SD]，6.8)，大多数患者为白人(92%)。PSA中位数为2.8纳克/毫升(范围为1.0-37.6)，PSA平均加倍时间为2.92个月(标准差为1.5)，从手术到研究开始的中位时间为4.75年(四分位间范围为3.1-7.9)。港安健康国际医疗补充，Gleason分级包括1级(2%)、2级(16%)、3级(37%)、4级(14%)和5级(31%)，诊断时的肿瘤分期为T2(31%)、T3(67%)和T4(2%)。确诊时的结节分期为N0(86%)和N1(14%)。

基线HRR突变包括BRCA2(22%)、ATM(12%)、CHEK2(12%)、FANCA(4%)、CDK12(2%)和FANCE(2%)。但是，没有患者出现BRCA1突变，8%的患者HRR状态不明，39%的患者HRR阴性。6%的患者只有ATM蛋白缺失，2%的患者只有ATM基因组突变，10%的患者既有ATM蛋白缺失又有ATM基因组突变，82%的患者既没有ATM蛋白缺失也没有ATM基因组突变。双复制HRR突变率为23.5%。平均gLOH评分为7.57(SD，3.1)，但67%患者的数据缺失。

奥拉帕利临床治疗数据

研究结果显示，在所有接受治疗的患者(n=51)中，26%(95%CI，14%-40%)的前列腺特异性抗原(PSA)证实比基线下降了50%或更多(PSA50反应);然而，在HRR阴性组(n=24)中，没有观察到PSA50反应，也没有记录PSA50反应。在HRR阳性组(n=27)中，PSA50反应率为48%(95%CI，29%-68%)。所有携带BRCA2基因突变的患者(n=11)都出现了PSA50反应，中位反应持续时间(DOR)为25.1个月(95%CI，15.0-31.4)。另外，在1名CHEK2基因突变患者和1名ATM基因突变患者中观察到了两种PSA50反应。

队列中总体PSA PFS中位数为19.3个月[95%CI，6.4-未达标(NR)]。HRR]阳性组PSA进展的中位时间为22.1个月[95%CI，6.4-NR]，[HRR]阴性组[PSA PFS中位数]为12.8个月[95%CI，4.5-NR;差异HR为0.80;95%CI，0.33-1.97]。在使用超过36个月的受限平均生存时间[RMST]进行的敏感性分析中，[HRR]阳性组与[HRR]阴性组的PSA PFS分别为19.3个月与8.5个月[P=.001]。

总人群的中位无转移生存期(MFS)为32.9个月(95%CI，24.6-56.7)，HRR阳性组为41.9个月(95%CI，32.9-NR)，HRR阴性组为16.9个月(95%CI，10.9-NR)。港安健康国际医疗介绍，在敏感性分析中，HRR阳性组患者3年的MFSRMST为28.9个月，HRR阴性组为19.6个月(P=.02)。

总体组患者接受下一次抗癌治疗的中位时间为15.4个月(95%CI，11.1-24.6)。不过，HRR阳性组患者接受下一次抗癌治疗的时间明显更长，为22.7个月(95%CI，9.5-NR)，而HRR阴性组为12.4个月(95%CI，8.7-24.6)(HR，0.43;95%CI，0.21-0.90;P=.02)。

关于探索性终点，PSA50反应在双拷贝(HRR阳性组27名患者中的12名)与单拷贝HRR突变的[患者]中更为常见。11名有BRCA2突变和PSA50反应的[患者]中，有两人没有检测到双复制突变。单个有ATM突变的[患者]和单个有CHEK2突变且有PSA50反应的[患者]有单倍变异，ATM蛋白表达完好。

在17例可评估gLOH评分的患者中，中位数为8.1%(IQR，5.9%-8.8%)。关于gLOH评分的PSA50反应率，gLOH评分低于中位数的患者与高于中位数的患者在统计学上没有显著差异;PSA反应与gLOH评分之间没有相关性(R2=0.04;P=0.43;Spearman相关系数，-0.21)。按gLOH评分计算的PSA PFS也没有高于或低于中位数的差异(HR，0.58;95%CI，0.13-2.61;P=.48)，MFS也没有差异(HR，0.28;95%CI，0.05-1.45;P=.13)。此外，10%的参与者既有ATM蛋白缺失又有ATM基因组突变，2%的参与者仅有ATM基因组突变，但通过免疫组化保留了ATM蛋白，6%的参与者有ATM蛋白缺失，但未检测到ATM基因组突变。

关于安全性，研究人员写道，最常见的不良反应是疲劳(63%)、恶心(55%)和白细胞减少(43%)。试验期间未发生因AE导致的死亡。有2例严重AE：贫血被认为与研究药物有关，脑血管意外与奥拉帕利无关。此外，3名患者因治疗相关的不良反应(贫血[2例]和白细胞减少[1例])而停止治疗。一名患者出现静脉血栓栓塞，被认为可能与研究治疗有关。在这一人群中，奥拉帕利没有出现新的安全性信号。

港安健康温馨提示

在这项非随机对照试验中，奥拉帕利单药治疗可使BRCA2基因突变高风险生化复发性前列腺癌患者获得较高且持久的PSA50反应率，值得进行进一步研究。内地患者如有治疗需求，可联系香港就医服务机构预约香港看病，使用进口新药新疗法治疗。想要了解更多关于癌症治疗新型方法，具体可咨询港安健康国际医疗。‍‍

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