多柔比星一直是肉瘤的标准治疗方法，但对于那些患有转移性和/或无法切除的疾病的患者来说，中位生存期为2年或更短。软组织肉瘤，特别是平滑肌肉瘤，前期化疗的总反应率、无进展生存率和总生存率仍然很差，患者急需既有效又可耐受的新疗法。港安健康国际医疗介绍，根据在2023年ASCO年会上公布的一项正在进行的1b期剂量扩展试验的数据，全剂量的Lurbinectedin(Zepzelca)加上低剂量的多柔比星在晚期或转移性软组织肉瘤患者中具有临床活性和耐受性。
Lurbinectedin(Zepzelca)是海鞘素衍生物，它是RNA聚合酶II的抑制剂，能够与DNA双螺旋结构上的小沟共价结合。RNA聚合酶II在肿瘤细胞转录过程中往往过度活化，该药可使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖。
尽管Lurbinectedin尚未被批准用于软组织肉瘤，但该药剂适用于治疗在之前的铂类化疗中或之后进展的转移性小细胞肺癌患者。此外，先前的一项信号寻求研究(NCT02448537)的数据表明，Lurbinectedin和多柔比星的组合在软组织肉瘤患者中显示了初步的临床活性迹象。在该患者群体中共观察到7个PR(n = 20)，其中4个是平滑肌肉瘤患者。8名患者在接受6个周期的联合治疗后继续接受Lurbinectedin单药治疗，其中2名患者在接受单药治疗时出现了PR。基于这些结果，研究人员认为使用全剂量的Lurbinectedin加上低剂量的多柔比星(小于50毫克/平方米)对软组织肉瘤患者来说是可以耐受的，并具有疗效。
这项开放标签的1b/2期研究(NCT05099666)采用了标准的3+3设计。18岁或以上的局部晚期或转移性、不可切除的非胃肠间质软组织肉瘤患者被纳入该研究的1b期部分。这部分研究的其他纳入标准包括ECOG表现小于3，根据RECIST v1.1标准可测量的疾病，以及正常的器官功能。1,3如果患者以前接受过蒽环类药物、Lurbinectedin或曲贝替定(Yondelis)，或者分别接受过2或1个周期以上的细胞毒化疗，则被排除在1b期或2期的研究之外。
在试验的剂量递增部分，患者在每21天周期的第1天或第1和第8天接受固定剂量为3.2mg/m2的Lurbinectedin和25mg/m2的多柔比星。所有患者都使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)进行预防。每两个周期进行一次肿瘤评估。港安健康国际医疗指出，该研究1b期的主要目标是确定Lurbinectedin加多柔比星的推荐2期剂量(RP2D)和最大耐受剂量(MTD)。次要和探索性终点包括通过疾病控制率(DCR)、PFS、OS和ORR评估抗肿瘤活性，以及循环肿瘤DNA/治疗反应或抗性的档案预测因素。
该研究的剂量递增部分共招募了10名患者。年龄中位数为59岁(范围31-72)，ECOG表现状态中位数为0(范围0-1)。3名患者为男性，7名为女性。关于组织学，5名患者为平滑肌肉瘤，1名患者为肌纤维肉瘤，1名患者为未分化的多形性肉瘤，1名患者为去分化的脂肪肉瘤，1名患者为子宫内膜基质肉瘤，1名患者为单发纤维瘤。之前接受的治疗线的中位数是0.5(范围，0-1)。患者完成了中位数的12.5个周期(范围2-21)。在344天的中位随访中，5名患者仍在接受治疗。至今仍有4名患者在研究中。
接受联合方案的患者(n = 10)的总反应率(ORR)为60%，完全由部分反应(PR)组成;3名获得PR的患者为平滑肌肉瘤。3名患者的最佳反应是疾病稳定(SD)。值得注意的是，有2名患者的SD时间较长，仍在研究中。一名患有子宫平滑肌肉瘤的患者出现了疾病进展。
此外，根据RECIST v1.1标准对基线肿瘤大小变化的评估显示，一名腹膜后平滑肌肉瘤患者在继续服用2级剂量时获得了PR，基线肿瘤大小减少了53.7%。另一名继续使用2级剂量的患者在第一次扫描时出现进展。港安健康国际医疗补充，所有应答者的中位反应时间为81天(范围43-207)，中位反应时间(DOR)为169天(范围63-279)。继续接受治疗的患者(n = 5)的中位无进展生存期(PFS)为322天(95% CI，175天-未确定)。
2名在第8天接受第2级剂量的患者出现了剂量限制性毒性反应。一名患者出现了2级丙氨酸转氨酶(ALT)/天门冬氨酸转氨酶(AST)升高，一名患者出现了3级中性粒细胞减少症。在降至1级剂量后，1名患者出现3级ALT。由于中性粒细胞减少、小肠梗阻/手术或COVID-19以外的病毒性呼吸道感染而发生剂量延迟。2名最初被给予2级剂量的患者分别因肝功能检查2级升高和3级中性粒细胞减少而发生剂量减少。在1级剂量下，2名患者分别因中性粒细胞减少和疲劳而需要减少剂量。
大多数治疗引起的不良反应(TEAEs)低于3级，只有1名患者出现了4级淋巴细胞计数减少。常见的TEAEs包括疲劳(2级，n = 7;3级，n = 0)、高血压(n = 6;n = 0)、感染(n = 6;n = 0)、恶心(n = 5;n = 0)、白细胞减少(n = 3;n = 1)、中性粒细胞减少(n = 3;n = 1)、贫血(n = 2;n = 1)、呕吐(n = 3;n = 0)、秃头(n = 3; n = 0)，厌食(n = 2;n = 0)，呼吸困难(n = 2;n = 0)，丙氨酸氨基转移酶增加(n = 1;n = 1)，脱水(n = 2;n = 0)，淋巴细胞计数减少(n = 0;n = 1)，十二指肠梗阻(n = 0;n = 1)和胃出口梗阻(n = 0;n = 1)。
港安健康温馨提示：全剂量的Lurbinectedin和低剂量的多柔比星治疗是晚期或转移性软组织肉瘤可行的，耐受性良好，而且治疗反应持久。期待这款疗法能够获得更好的试验结果，尽快获得批准并应用于临床，造福更多患者。想要了解更多关于癌症治疗最新方法，具体可咨询港安健康国际医疗。
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