EGFR和KRAS靶向疗法历来受到内在和获得性耐药性的限制，通过CBP/p300抑制抗药性的转录机制，有可能开发出更有效、更耐受的疗法。港安健康国际医疗介绍，在2025年ASCO年会上公布的一项正在进行的1期试验数据显示，首创的口服CBP/p300溴结构域抑制剂TT125-802在晚期实体瘤患者(包括耐药的KRAS G12C和EGFR突变的非小细胞肺癌患者)中显示出早期临床抗癌活性和良好的安全性。
该1期试验(NCT06403436)旨在评估这种新型口服CBP/p300溴链抑制剂在标准疗法复发或难治的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效。患者入组顺序剂量组，每组3至6人，每组患者接受21天的DLT观察。
在禁食条件下，患者每天接受一次或两次TT125-802。治疗一直持续到疾病进展、出现不可接受的毒性或患者撤回同意为止。为评估食物对药物的药代动力学和耐受性的影响，还分别进行了分组。迄今为止，已对15毫克至100毫克的药物进行了评估，每天一次;60毫克，空腹条件下每天两次;30毫克，进食后每天一次。
为了确定药效学(PD)效应的特征并研究生物标志物驱动的结果，该试验纳入了多个探索性转化终点。研究人员在基线和治疗期间收集的配对外周血单核细胞样本将进行单细胞RNA测序(scRNA-seq)，还会选择获取肿瘤活检样本进行scRNA-seq分析，以评估CBP/p300调控基因表达的变化，并确定潜在的反应分子相关性。对毛囊样本进行大量RNA测序，以微创方式读出全身性PD活性。
此外，港安健康国际医疗补充，在整个治疗过程中研究人员还收集了循环肿瘤DNA，以监测分子反应并评估与临床获益相关的推测性预测生物标志物。这项研究首次对CBP/p300溴链抑制剂在实体瘤中的应用进行了临床评估，并将生物标志物丰富的相关分析与剂量优化相结合，为未来的扩增队列和合理的联合用药策略提供依据。
在迄今入组的26例患者中，肿瘤类型包括腺样囊性癌、胰腺腺癌、肛门癌、乳腺癌、结直肠癌、去分化脂肪肉瘤、肠腺癌、恶性圆柱状瘤、去势抵抗前列腺癌、非小细胞肺癌、NUT癌、胰腺导管腺癌、胸腺癌和未分化多形性肉瘤。
在这项研究中，7位NSCLC患者中有5位在之前的治疗进展后肿瘤缩小。2名KRASG12C或表皮生长因子受体突变NSCLC患者均对单药TT125-802表现出深入而持久的反应。此外，TT125-802的耐受性总体良好。剂量为60毫克、每天两次时，出现了3级高血糖的剂量限制性毒性(DLT)。最常报告的治疗相关不良反应(TRAEs)是消化不良、高血糖、贫血、转氨酶和淀粉酶/脂肪酶水平短暂升高、口腔炎、疲劳和食欲下降。值得注意的是，98%的TRAE为1级或2级且可逆，没有观察到血小板减少的病例。在疗效方面，7名患者获得了至少6个月的临床获益，其中1名NSCLC患者根据RECIST1.1标准获得了深度和持久的部分应答。
港安健康温馨提示：TT125-802在非小细胞肺癌中显示出令人印象深刻的活性，有可能通过抗药性靶向联合疗法为晚期实体瘤患者提供更好的治疗选择。期待这款疗法能够获得更好的试验结果，尽快获得批准并应用于临床，造福更多患者。想要了解更多关于癌症治疗新型方法，具体可咨询港安健康国际医疗。
参考来源：
Tolremo Therapeutics announces TT125-802 is the first CBP/p300 bromodomain inhibitor to show clinical activity in solid tumors. News Release. Tolremo Therapeutics. June 4, 2025.
Vogl F, Antrás JF, Garralda E, et al. TT125-802, a highly selective, well-tolerated bromodomain inhibitor of CBP/p300 with anti-tumor activity in patients with advanced solid tumors: An update on the ongoing phase I study. J Clin Oncol. 2025;43(suppl 16):e15105. doi:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.e15105
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