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Dickkopf相关蛋白1(DKK1)是一种分泌蛋白，可调节Wnt和PI3K/AKT信号通路，已被证实参与促进肿瘤生长和转移。临床前模型证实DKK1参与构建免疫抑制性肿瘤微环境，而DKN-01治疗可诱导以先天免疫为主导的促炎性抗肿瘤反应。DKN-01可将巨噬细胞亚群重新极化为M1样表型，增加CD8 T细胞招募，并抑制肿瘤微环境中髓系来源抑制细胞的活性。
DKN-01临床试验进展
DeFianCe试验(NCT05480306)中，在初步安全性入组期(n=33)后，共计188例转移性结直肠癌患者按1:1比例随机分配至以下两组：一组接受DKN-01联合叶酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)和伊立替康(FOLFIRI)方案;另一组接受叶酸、 5-氟尿嘧啶和奥沙利铂(FOLFOX)联合贝伐单抗组(n=94)与FOLFIRI或FOLFOX联合贝伐单抗组(n=94)进行对照。
入组标准为：既往接受过1次5-氟尿嘧啶基治疗、微卫星稳定型(MSS)结直肠癌且无BRAF V600突变。分层因素包括肿瘤侧别(左侧 vs 右侧)及既往抗血管生成治疗史(有 vs 无)。主要终点为研究者评估的无进展生存期(PFS)，次要终点包括安全性、客观缓解率(ORR)及总生存期(OS)。关键探索性终点为DKK1高表达亚组的PFS、ORR及OS。
该研究在性别和地区分布上保持均衡。各组患者以男性为主(实验组68%，对照组55%)。实验组患者主要来自韩国(53%)，对照组则为48%。试验组中有44%的患者来自美国，对照组为43%。两组患者均以左侧肿瘤为主(各占75%)。这主要是一组肝转移患者，两组中近75%的患者存在肝转移病变。此外，港安健康国际医疗补充，实验组47%的患者存在RAS突变，而对照组为57%。在既往全身治疗方面，实验组48%的患者接受过抗血管生成治疗，对照组则为51%。
DKN-01临床治疗数据
在意向性治疗人群中， 接受DKK1抑制性IgG4抗体DKN-01治疗的患者总体缓解率(ORR)达35.1%(95%置信区间：25.5%-45.6%)，对照组为26.6%(95%置信区间：18.0%-36.7%)(P=0.10)。试验组中位无进展生存期为9.2个月，对照组为8.3个月(P=0.17)。这两项结果均未达到统计学显著性，但聚焦于DKK1高表达人群(定义为中位数以上水平)，疗效提升已初见成效。
在DKN-01组中，有50名患者的DKK1水平较高，对照组中有38名。DKN-01组的客观缓解率为38.0%(95%置信区间：24.7%-52.8%)，对照组为23.7%(95%置信区间：11.4%-40.2%)(P=0.0706)。试验组中位PFS为9.03个月，对照组为7.06个月(HR=0.61;95%CI=0.37-1.0;P=0.0255)。试验组中位总生存期未达到，对照组为14.39个月(风险比0.42;95%置信区间0.19-0.91;P=0.0118)。
DKN-01治疗期间出现的不良事件总体发生率与化疗组相当，表明该药物的加入并未对联合用药的安全性产生不利影响。在实验组中，15%的患者停止治疗，而对照组为19%。在DKK1高表达状态患者中，治疗组停药率为4%，对照组则不适用该数据。剂量减量影响实验组37%的患者，对照组为43%。治疗中断率两组相近：实验组73%，对照组71%。
参考来源：
Wainberg ZA, Han S-W, Kim JG, et al. DeFianCe Trial: A randomized phase 2 trial of DKN-01 (DKN-01) plus bevacizumab and chemotherapy versus bevacizumab and chemotherapy as second-line therapy in advanced microsatellite stable (MSS) colorectal cancer (CRC). Presented at: 2025 European Society for Medical Oncology Congress; October 17-21, 2025; Berlin, Germany. Abstract LBA34.
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