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Calderasib是一种高效、特异性的KRAS G12C-GDP抑制剂。KRAS基因在多种癌症中普遍突变，作为NSCLC中最常突变的基因(发生于11%至16%的肺癌中)，对该靶点的抑制备受关注。KRAS G12C突变也倾向于PD-L1阳性和免疫抑制性肿瘤微环境，这使得联合KRAS G12C抑制剂与免疫检查点抑制剂成为一种潜在合理的策略。
Calderasib+Pembrolizumab临床试验进展
KANDLELIT-001试验(NCT05067283)纳入了年龄至少18岁、经组织学或血液学证实存在KRAS G12C突变、ECOG体能状态评分为0或1、且根据RECIST 1.1标准具有可测量疾病的患者。主要终点是剂量限制性毒性(DLT)、不良事件(AE)以及导致停药的不良事件的发生率。次要终点是根据研究者评估的RECIST 1.1标准的ORR和DOR，以及Calderasib作为单药或联合治疗一部分的药代动力学指标。
该研究设计了4个组别：组1和组3共纳入193例局部晚期、不可切除或转移性实体瘤患者(其中NSCLC，n = 68)，这些患者既往接受过至少一次针对晚期疾病的全身治疗，接受每日25 mg至800 mg的口服Calderasib单药治疗;组2纳入107例PD-L1阳性(TPS ≥1%)、无EGFR、ALK或ROS1 TKI治疗指征且未接受过针对转移性疾病治疗的转移性NSCLC患者，接受每日25 mg至400 mg的口服Calderasib联合Pembrolizumab治疗;组4纳入46例无EGFR、ALK或ROS1 TKI治疗指征且未接受过针对转移性疾病治疗的转移性NSCLC患者，接受相同剂量和方案的Calderasib联合Pembrolizumab，并额外联合化疗。
结果显示，在肿瘤比例评分(TPS)至少为1%、接受Calderasib联合Pembrolizumab治疗的患者(n = 98)中，客观缓解率(ORR)为72%(95% CI, 63%-81%)，疾病控制率(DCR)为95%(95% CI, 88%-98%)。港安健康国际医疗补充，中位至缓解时间(TTR)和中位缓解持续时间(DOR)分别为1.4个月(范围，1.2-10.3)和未达到([NR] 范围，1.4+ 至 37.1+)。在TPS介于1%至49%(n = 44)和TPS至少50%(n = 54)的患者中，进一步评估了缓解情况。
在前一类别中，ORR和DCR分别为55%(95% CI, 39%-70%)和93%(95% CI, 81%-99%)。中位TTR和DOR分别为1.4个月(范围，1.2-4.2)和NR(范围，1.4+ 至 37.1+)。在后一类别中，ORR为87%(95% CI, 75%-95%)，DCR为96%(95% CI, 87%-100%)。中位TTR和DOR分别为1.4个月(范围，1.2-10.3)和27.8个月(范围，1.5+ 至 30.6+)。在接受Calderasib联合Pembrolizumab和化疗(三联疗法)的患者(n = 46)中，ORR为65%(95% CI, 50%-79%)，DCR为89%(95% CI, 76%-96%)。中位TTR和DOR分别为1.5个月(范围，1.2-18.1)和NR(1.9+ 至 21.1+)。
组1+3(仅NSCLC)、组2和组4的中位PFS分别为8.3个月(95% CI, 4.2-18.1)、28.9个月(95% CI, 20.6-NR)和15.1个月(95% CI, 10.5-NR)。组1+3的6个月和12个月PFS率分别为60%和41%;组2分别为90%和75%;组4分别为82%和64%。
在组2中，TPS介于1%至49%的患者与TPS为50%及以上的患者，其中位PFS分别为25.1个月(95% CI, 9.5-NR)和NR(95% CI, 20.6-NR)。前一组人群的6个月和12个月PFS率分别为84%和66%;后一组人群的这些比率分别为94%和81%。
港安健康国际医疗介绍，Calderasib单药治疗组中，3级丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高或天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高的发生率为3%，Calderasib联合Pembrolizumab组为8%，三联疗法组为11%。治疗相关不良事件(TRAE)发生在组1+3、组2和组4中分别占61%(n = 117)、89%(n = 95)和98%(n = 45)的患者。
在组1+3的所有入组患者(n = 193)中，TRAE包括AST升高(12%)、ALT升高(12%)、恶心(12%)和腹泻(11%)。在组2中，TRAE包括AST水平升高(36%)、ALT水平升高(34%)、瘙痒(32%)、皮疹(20%)、腹泻(20%)、恶心(15%)、贫血(11%)、疲劳(11%)和碱性磷酸酶水平升高(11%)。
在组4中，TRAE包括贫血(46%)、ALT水平升高(43%)、AST水平升高(43%)、恶心(39%)、中性粒细胞计数减少(37%)、疲劳(35%)、白细胞计数减少(30%)、血小板计数减少(24%)、食欲减退(24%)、淋巴细胞计数减少(22%)、中性粒细胞减少症(17%)、瘙痒(17%)、肌酐升高(15%)、皮疹(15%)、腹泻(13%)、血小板减少症(13%)、γ-谷氨酰转移酶水平升高(13%)和便秘(13%)。
TRAE导致组1+3(n = 1)、组2(n = 5)和组4(n = 3)停用Calderasib，组2和组4各发生1例治疗相关死亡。在组1+3(n = 183)、组2(n = 102)和组4(n = 46)的可评估DLT人群中评估了DLT，组1+3(n = 2)、组2(n = 2)和组4(n = 5)均发生了DLT。DLT包括组1+3中出现的血碱性磷酸酶升高(n = 1)和心电图3级QT间期延长(n = 1);组2中出现的3级ALT升高(n = 1)、3级AST水平升高(n = 1)和3级免疫介导性肾炎(n = 1);以及组4中出现的3级ALT水平升高(n = 2)、3级AST水平升高(n = 1)、3级结肠炎(n = 1)、3级腹泻(n = 1)和3级恶心(n = 1)。
港安健康温馨提示
参考来源：
Sacher A, Rottenberg Y, Kwiatkowski M, et al. Updated results for MK-1084 + pembrolizumab in KRAS G12C-mutated metastatic non–small-cell lung cancer enrolled in KANDLELIT-001. Presented at: 2026 European Lung Cancer Congress; March 25-28, 2026; Copenhagen, Denmark. Abstract 4MO.
Merck initiates phase 3 KANDLELIT-007 trial evaluating calderasib (MK-1084), an investigational oral KRAS G12C inhibitor, in combination with KEYTRUDA QLEX (pembrolizumab and berahyaluronidase alfa-pmph) in certain patients with advanced NSCLC. News release. Merck. January 7, 2026.
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