根据在2026年ASCO年会上公布的III期RINGSIDE试验数据，与安慰剂相比，Varegacestat (AL102)治疗在进展性硬纤维瘤患者中显著改善了无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)。港安健康国际医疗补充，2026年4月，FDA收到了一份基于RINGSIDE数据的新药申请，寻求批准该药用于治疗成人硬纤维瘤患者。
RINGSIDE是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，入组了经组织学确诊、根据RECIST 1.1标准在过去12个月内出现疾病进展的成人硬纤维瘤患者。其他关键入排标准包括可测量疾病和ECOG体能状态评分为0至1。初治和既往接受过治疗的患者均有资格入组。共有156名患者按1:1的比例随机分配接受口服Varegacestat 1.2 mg每日一次或安慰剂。两组患者在疾病进展后也有资格接受相同剂量的开放标签Varegacestat。患者按肿瘤位置(腹内 vs 腹外)进行分层。
除了主要终点为盲态独立中心审查(BICR)评估的PFS外，关键次要终点包括BICR评估的ORR、BICR评估的第24周时估计肿瘤体积相对于基线的变化，以及通过GODDESS量表评估的第12周时最严重疼痛强度(WPI)相对于基线的变化。任一治疗组出现疾病进展的患者可交叉进入开放标签扩展期，接受Varegacestat 1.2 mg每日一次治疗。
两组之间的基线特征均衡，Varegacestat组的中位年龄为42.0岁(范围，18-66)，安慰剂组为39.0岁(范围，20-69);女性患者分别占67.1%和62.3%。试验组中75.9%的患者报告腹外肿瘤位置，安慰剂组为63.6%;分别有54.4%和59.7%的患者接受过既往全身治疗。港安健康国际医疗补充，Varegacestat组中既往治疗线数为0线的占45.6%，1线占31.6%，2线及以上占22.8%。对照组中这些比例分别为40.3%、28.6%和31.2%。
该试验达到了其主要终点，与安慰剂组(n = 77)相比，Varegacestat组(n = 79)的疾病进展或死亡风险降低了84%(HR, 0.16; 95% CI, 0.07-0.38; P < .0001)。Varegacestat组的中位PFS无法估计(NE; 95% CI, NE-NE)，而安慰剂组为24.87个月(95% CI, 13.80-NE)。
数据还显示，BICR评估的ORR在Varegacestat组为55.7%(95% CI, 44.1%-66.9%)，而安慰剂组为9.1%(95% CI, 3.7%-17.8%)(P < .0001)。在接受Varegacestat治疗的患者中，3.8%达到完全缓解(CR)，51.9%达到部分缓解(PR);在安慰剂组中，CR和PR率分别为1.3%和7.8%。
Varegacestat组的中位缓解时间为8.2个月(范围，2.6-28.0)，而安慰剂组为16.7个月(范围，8.1-30.2)。两组的中位缓解持续时间均为NE。在所有预设的亚组分析中，包括按性别、年龄、肿瘤位置、APC和CTNNB1突变状态、基线肿瘤大小和既往全身治疗，PFS获益均一致有利于Varegacestat。
Varegacestat还在第24周时产生了估计肿瘤体积的显著缩小，为–109.6 cm³(标准误[SE], 40.64)，而安慰剂组为122.8 cm³(SE, 42.72)(差值, –232.4; SE, 57.39; P < .0001)。Varegacestat组的中位最佳肿瘤体积变化百分比为–83%(范围，–100%至55%)，而安慰剂组为11%(范围，–100%至199%)。患者报告的WPI在试验组中显著改善，第12周时相对于基线的平均变化在Varegacestat组为–2.24(SE, 0.27)，在安慰剂组为0.18(SE, 0.27)(差值, –2.42; SE, 0.37; P < .0001)。
港安健康国际医疗介绍，Varegacestat组中任何级别的治疗中出现的不良事件(TEAE)发生在所有患者中，而安慰剂组为91%;分别有57%和17%的患者报告了3级或更高级别的TEAE。在任一治疗组中至少25%患者报告的任何级别TEAE中，Varegacestat组最常见的包括腹泻(82%)、疲劳(44%)、皮疹(43%)、恶心(35%)、咳嗽(34%)、低磷血症(34%)、脱发(33%)、口干(30%)、发色改变(25%)和瘙痒(25%)。大多数类别的3级或更高级别TEAE不常见，其中腹泻最为频繁，为10.1%。
严重AE发生在Varegacestat治疗组的32%患者中，而安慰剂组为9%。未报告因AE导致的死亡。因AE导致剂量降低的发生率在Varegacestat治疗组为80%，而安慰剂组为9%，中位首次剂量降低时间分别为3.5个月 vs 5.6个月。腹泻是导致剂量降低的最常见AE(19%)。因AE导致停药的发生率在Varegacestat治疗组为20%，而安慰剂组为7%，任何AE的停药率均未超过2.6%。
卵巢毒性(已知为γ-分泌酶抑制剂的类别效应)在Varegacestat组的绝经前女性中观察到的发生率为56%，而安慰剂组为5%。这些毒性在报告的患者中有55%得到缓解，没有患者因卵巢毒性而停止治疗。Varegacestat组的中位治疗暴露时间为20个月，而安慰剂组为11个月。
港安健康温馨提示：III期RINGSIDE试验结果表明，Varegacestat在进展性硬纤维瘤患者中表现出显著且具有临床意义的疗效，与安慰剂相比，PFS风险降低84%，ORR达到55.7%，同时显著缩小肿瘤体积并改善患者报告的最严重疼痛强度。基于这些积极数据，Varegacestat有望成为首个获批用于需要全身治疗的硬纤维瘤患者的标准治疗药物，为这一罕见肿瘤患者群体带来新的希望。想要了解更多关于肿瘤治疗新方法，具体可咨询港安健康国际医疗。
参考来源
Kasper B, Rutkowski P, Gounder M, et al. RINGSIDE: A phase 3 randomized, placebo-controlled trial of varegacestat for treatment of progressing desmoid tumors. J Clin Oncol. 2026;44(suppl 16):11506. doi:10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.11506
Immunome announces submission of new drug application to US FDA for varegacestat for the treatment of adults with desmoid tumors. News release. Immunome. April 29, 2026. Accessed June 4, 2026.
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