低级别浆液性卵巢癌(LGSOC)是一种罕见的癌症，通常由RAS/MAPK通路改变引起，在新发卵巢上皮癌病例中占比不到10%。港安健康国际医疗介绍，在2024年SGO妇女癌症年会上公布的2期RAMP201试验(NCT04625270)A部分亚组分析数据显示，无论之前接受过多少种疗法，Avutometinib+Defactinib双靶向治疗复发性低级别浆液性卵巢癌重度预处理患者的应答率都很高。
港安健康科普
Avutometinib是一种新型口服RAF/MEK抑制剂，这种药物靶向MEK激酶活性，同时防止上游RAF对MEK的代偿性再激活。同样，Defactinib也是FAK的抑制剂，FAK是一种已知会导致多种抗癌药物耐药性的信号通路。Avutometinib+Defactinib的双靶向疗法曾在FRAME1期研究(NCT03875820)中进行过评估，该研究支持该疗法在2021年获得美国食品药品管理局的突破性疗法认定。这为RAMP201试验铺平了道路。
Avutometinib+Defactinib临床试验动态
目前的分析包括RAMP201联合治疗组患者的数据，数据截止日期为2023年4月6日。在这项计划进行的亚组分析中，根据既往接受过哪些系统治疗以及在转移/复发情况下对既往最近治疗的最佳反应，对患者的预后进行了专门评估。值得注意的是，对出现SD的患者和既往接受过MEK抑制剂治疗的患者的联合用药结果进行了进一步的分析。既往接受过铂类治疗、根据RECISTv1.1标准患有可测量疾病、有KRAS突变状态记录、既往接受过MEK抑制剂或贝伐单抗治疗的复发性LGSOC患者均符合研究报名条件。
研究分为四个部分：选择阶段(A部分);扩展阶段(B部分);联合扩展阶段(C部分);低剂量联合扩展阶段(D部分)。研究的所有部分都招募了KRAS突变型和野生型患者;C部分和D部分分别将研究招募人数扩大到至少40名患者和至少20至30名患者。
接受Avutometinib单药治疗的患者每周口服两次，每次4.0毫克，共服用4周中的3周。联合治疗组的患者则接受每两周一次、每次3.2毫克的口服Avutometinib和每天两次、每次200毫克的口服Defactinib治疗，疗程为4周中的3周。在D部分，Avutometinib的剂量降至每两周1.6毫克。港安健康国际医疗指出，该研究的主要终点是根据RECISTv1.1标准通过独立盲法复查得出的ORR。次要终点包括总生存期、PFS、ORR、DOR、疾病控制率(DCR)和安全性。
Avutometinib+Defactinib临床治疗数据
在这项研究中，45%(n=13;95%CI，26%-46%)的患者(n=29)获得了确诊总反应率(ORR)。在KRAS基因突变的患者中(n=15)，ORR为60%，而在KRAS野生型患者中(n=14)，ORR为29%。此外，在接受Avutometinib+Defactinib双靶向治疗的患者中，86%的患者观察到肿瘤消退。
值得注意的是，在4位曾接受过MEK抑制剂治疗的患者中，有3位出现了确诊反应。在13例病情稳定(SD)的患者中，10例患者的肿瘤缩小，其中6例患者的肿瘤大小至少缩小了15%。距离最后一线治疗的中位时间为1.84个月。13名达到SD的患者的最后治疗方案包括化疗(2例)、贝伐单抗(Avastin)加化疗(2例)、激素治疗(7例)、MEK抑制剂(1例)和依维莫司(Afinitor;1例)。
在RAMP201的23名复发或转移性患者中，有43.5%的患者在接受最后一种疗法后出现不良反应，其中43.5%的患者通过联合疗法获得了完全反应(CR)或部分反应(PR)。这些患者的最后治疗方案包括化疗(2例)、贝伐单抗单独或与化疗联合(2例)、激素治疗(4例)、MEK抑制剂(1例)和pembrolizumab(1例)。距上次治疗的中位时间为2.7个月。此外，港安健康国际医疗补充，在这23例患者中，有2例患者在最近一次复发或转移性治疗中获得了CR或PR。在RAMP201A部分中，既往接受过MEK抑制剂治疗的患者中，1人获得SD，3人获得PR，这是他们接受联合治疗后的最佳确诊反应。
既往接受过1、2或3个疗程治疗的患者的应答率与既往接受过4个或更多疗程治疗的患者相当。在既往接受过3种或更少疗法的11例患者中，45.5%的患者获得了确诊ORR(95%CI，17%-77%)。在18名接受过4种或更多疗法的患者中，确诊ORR为44.4%(95%CI，22%-69%)。
两组患者均未出现CR;在既往接受过1至3种疗法与4种或更多疗法的患者中，分别有45.5%和44.4%的患者出现PR。在既往接受过3条或更少的治疗线的患者中，SD、PD和DCR的发生率分别为45.5%、9.1%和90.9%。而接受过4种或4种以上疗法的患者中，上述比率分别为44.4%、11.1%和88.9%。
采用联合疗法治疗的患者中，3级或以上治疗突发不良反应(TEAEs)的发生率在既往接受过1至3种疗法与至少接受过4种疗法的患者之间保持一致。常见的TEAE包括恶心、腹泻、血肌酸磷酸激酶升高、外周水肿、呕吐、视力模糊、痤疮样皮炎、疲劳、皮疹、天冬氨酸氨基转移酶升高、皮肤干燥和血胆红素升高。
参考来源：
1. Banerjee SN, Nieuwenhuysen EV, Santin AD, et al. Avutometinib + Defactinib in recurrent low-grade serous ovarian cancer (LGSOC): a subgroup analysis of ENGOT-ov60/GOG-3052/RAMP 201 part A. Presented at: 2024 SGO Annual Meeting on Women’s Cancer; March 16-18, 2024; San Diego, CA.
2. Verastem Oncology receives breakthrough therapy designation for VS-6766 with Defactinib in recurrent low-grade serous ovarian cancer. News release. Verastem, Inc. May 24, 2021. Accessed March 21, 2024.
3. A study of avutometinib (VS-6766) v. avutometinib (VS-6766) + Defactinib in recurrent low-grade serous ovarian cancer with and without a KRAS mutation (RAMP 201). ClinicalTrials.gov. Updated March 12, 2024. Accessed March 21, 2024.
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