3%到4%的结直肠癌病例携带KRAS G12C突变，这与预后不良有关。港安健康国际医疗介绍，在2024年AACR年会上公布并同时发表在《癌症发现》(CancerDiscovery)上的1/2期KRYSTAL-1试验(NCT03785249)的汇总结果显示，Adagrasib+Cetuximab(Krazati+Erbitux)双靶向疗法在既往接受过治疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性结直肠癌(mCRC)患者中显示出令人鼓舞的疗效和可接受的安全性。
Adagrasib是一种不可逆的KRAS G12C抑制剂，半衰期为23小时，具有剂量依赖性药代动力学和中枢神经系统渗透性。之前在KRYSTAL-1中Adagrasib单药治疗队列的结果显示，单药的ORR为19%，中位PFS为5.6个月。美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork)的《肿瘤学临床实践指南》(ClinicalPracticeGuidelinesinOncology)目前推荐Adagrasib联合Cetuximab或帕尼单抗(Vectibix)用于既往接受过治疗的KRAS G12C突变型结直肠癌患者。2024年2月，美国FDA根据KRYSTAL-1的研究结果接受了一项补充新药申请，以优先审查Adagrasib+Cetuximab联合疗法在这一人群中的应用。
患者必须患有不可切除性或转移性KRAS G12C突变性结直肠癌，且ECOG表现状态为0或1，才有资格加入KRYSTAL-1多扩大队列1/2期试验。在1期和2期试验中，患者必须没有接受过可治愈的治疗，或拒绝/不符合接受标准治疗的条件。在第2阶段，患者可能已接受过氟嘧啶、伊立替康、奥沙利铂和VEGF/VEGFR抑制剂的治疗。
患者首先接受每天两次、每次600毫克的Adagrasib治疗，同时服用400毫克/平方米的Cetuximab，然后每周服用250毫克/平方米或每两周服用500毫克/平方米(第1阶段;n=32)。在2期研究中，患者接受每天两次、每次600毫克的Adagrasib和每2周一次、每次500毫克/平方米的Cetuximab治疗。
主要终点是安全性和根据RECISTv1.1标准的BICRORR，1/2期部分的次要终点是DOR、PFS和总生存期(OS)，以及2期部分的安全性。港安健康国际医疗补充，会议期间公布的数据包括KRYSTAL-11期和2期队列的综合研究结果，数据截止日期为2023年6月30日，中位随访时间为11.9个月。
关于94名患者的基线特征，中位年龄为57岁(24-75岁)，女性患者略多于半数(53.2%)。大多数患者是白人(71.3%)，其次是黑人或非裔美国人(13.8%)、亚裔(5.3%)或其他(9.6%)。大多数患者不是西班牙裔或拉丁裔(79.8%)，48.9%的患者ECOG表现为1。
既往接受治疗的中位数为3条线(范围为1-9)，其中8.5%的患者既往接受过1条线治疗，36.2%接受过2条线治疗，30.9%接受过3条线治疗，24.5%接受过4条线治疗。所有患者之前都接受过氟嘧啶治疗;之前接受过的其他系统治疗包括奥沙利铂(98.9%)、抗血管内皮生长因子单克隆抗体(95.7%)、伊立替康(94.7%)、三氟尿苷和Lonsurf(TAS-102;11.7%)、瑞戈非尼(Stivarga;8.5%)、抗PD-1/PD-L1药物(8.5%)或抗EGFR药物(3.2%)。根据BICR，大多数患者有肺转移(71.3%);其他患者有肝转移(63.8%)、骨转移(13.8%)、肾上腺转移(2.1%)和脑转移(1.1%)。73.8%的患者同时存在TP53突变;17.5%的患者同时存在PIK3CA突变;2.5%的患者存在表皮生长因子受体扩增;1.3%的患者存在NTRK融合。
数据显示，根据盲法独立中央审查(BICR)，双靶向疗法的确诊客观反应率(ORR)为34.0%，疾病控制率为85.1%;中位反应持续时间(DOR)为5.8个月。港安健康国际医疗介绍，进一步的研究结果显示，中位PFS为6.9个月(95%CI，5.7-7.4)，6个月PFS率为57.7%。中位OS为15.9个月(95%CI，11.8-18.8)，6个月OS率为87.8%。
在安全性方面，所有患者都出现了任何等级的治疗相关不良反应(TRAEs)，其中大多数为2级(63.8%)。最常见的不良反应是恶心(任意等级，60.6%;3级，2.1%)、呕吐(51.5%;0%)、腹泻(48.9%;1.1%)、痤疮皮炎(47.9%;2.1%)、疲劳(42.6%;1.1%)、皮肤干燥(34.0%;0%)、低镁血症(28.7%;2.1%;4级，1.1%)、头痛(26.6%;3.2%)和皮疹(22.3%;2.1%)。
29.8%的患者仅因TRAE而减少Adagrasib的剂量，6.4%的患者因TRAE而减少Cetuximab的剂量。分别有36.2%和35.1%的患者需要中断Adagrasib和Cetuximab的剂量。8名患者(8.5%)因TRAEs而停用Cetuximab，没有患者不得不停用Adagrasib。
参考来源：
1. Kopetz S, Uboha NV, Klempner SJ, et al. KRYSTAL-1: pooled phase 1/2 efficacy and safety of adagrasib (MRTX849) in combination with cetuximab in patients with metastatic colorectal cancer (CRC) harboring a KRAS G12C mutation. Presented at: 2024 AACR Annual Meeting; April 5-10, 2024; San Diego, CA. Abstract CT013.
2. Yaeger R, Uboha NV, Pelster MS, et al. Efficacy and safety of adagrasib plus cetuximab in patients with KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer. Cancer Discov. Published April 8, 2024. doi:10.1158/2159-8290.CD-24-0217
3. Yaegar R, Weiss J, Pelster M, et al. Adagrasib with or without cetuximab in colorectal cancer with mutated KRAS G12C. N Eng J Med. 2023;388(1):44-54. doi:10.1056/NEJMoa2212419
4. US Food and Drug Administration (FDA) accepts supplemental new drug application for Krazati (adagrasib) in combination with cetuximab as a targeted treatment option for patients with previously treated KRAS G12C-mutated locally advanced or metastatic colorectal cancer (CRC) for priority review. News release. Bristol Meyers Squibb. February 20, 2024. Accessed April 8, 2024.
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