复发性套细胞淋巴瘤反应率近90%！Aliqopa联合疗法有望成新方案- 大数跨境

港安健康

2024-01-03

导读：新型抗癌PI3K抑制剂

磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)途径在多个细胞过程中无处不在，并与淋巴瘤的发生有着复杂的联系。PI3K抑制剂的开发拓宽了复发和/或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗选择。根据发表在《Blood Advances》上的一项小型1期试验的结果，在伊布替尼Imbruvica的基础上加入新型PI3K抑制剂Aliqopa治疗复发/难治性MCL患者的总反应率(ORR)很高。

Aliqopa新药介绍‍

商品名：Aliqopa

药品名：Copanlisib

其他用名：BAY 80-6946

咨询方：港安健康国际医疗

生产方：拜耳Bayer

　Aliqopa最新治疗数据‍

套细胞淋巴瘤在分子上依赖于BCR信号传导，而伊布替尼已被证明能够抑制BCR途径的一个重要媒介。具体而言，BTK抑制剂已被发现在复发/难治性疾病患者中产生67%至77%的ORRs，但这些反应的深度有限。使用这种药物的完全缓解率从21%到38%不等，中位PFS通常低于18个月，而且经常发生BTK耐药。

研究人员假设，抑制PI3K等途径可能有助于防止这种抗性。事实上，评估BTK和PI3K抑制剂联合使用的体外研究已经证明了协同的细胞毒性。尽管诸如umbralisib(Ukoniq)加依鲁替尼和idelalisib(Zydelig)加tirabrutinib(Velexbru)的新型组合未能显示出比依鲁替尼单药治疗的疗效优势，但它们确实显示了可容忍的安全性。相反，布帕里西布(BKM120)和伊布替尼的组合产生了令人鼓舞的CR率，但导致了附加的毒性，禁止进一步评估。

研究人员假设，在伊布替尼中加入对α和δ异构体具有特异性的泛PI3K抑制剂Aliqopa，会使反应率提高，并在MCL患者中产生更持久的反应。为了进一步评估这一点，1期试验(NCT03877055)已经启动，共招募了8名复发/难治MCL患者，他们之前至少接受过1种治疗。为了符合入选资格，患者需要有良好的表现状态和可接受的骨髓和器官功能。值得注意的是，只要参与者对治疗的最佳反应是疾病稳定或更好，就可以接受BTK或PI3K抑制剂。

研究参与者在28天治疗周期的第1、8和15天接受静脉注射Aliqopa，并在28天周期内每天口服伊布替尼。试验采用了3+3方案，在剂量水平1，患者接受45毫克的Aliqopa和560毫克的伊布替尼(n = 6);在剂量水平2，患者接受60毫克的Aliqopa和560毫克的伊布替尼(n = 2)。治疗的最长时间为36个周期，不能超过36个月。

在那些根据RECIL标准达到治疗效果的患者中，泛PI3K抑制剂在另外两个周期后被保留，单药伊布替尼继续治疗。该试验的主要目标是确定最大耐受剂量(MTD)和推荐的2期剂量。主要次要目标包括6个月内的CR率、ORR、PFS和无事件生存率。

所有8名患者之前都接受过至少一线治疗，其中1名患者之前接受过依鲁替尼。这名患者在一线治疗中接受了苯达莫司汀、利妥昔单抗(Rituxan)和伊布替尼的联合治疗，获得了康复，然后复发了，因为他们在加入试验前正在接受伊布替尼的维持治疗。

大多数患者被注意到具有高风险的病理特征，如大疱性或多形性组织学(62.5%)、Ki-67增殖指数升高(75.0%)和TP53突变(87.5%)。7名患者中有5名在最初诊断时观察到突变;2名患者在试验入组前重复活检时发现了这些突变。

在20个月的中位随访中(范围为8-20)，试验中包括的所有8名患者都被确定为可评估疗效。结果显示，双联疗法的ORR为87.5%，其中包括50%的完全反应(CR)率和37.5%的部分反应率。之前接受伊布替尼治疗的一名患者出现了疾病进展，这是他们的最佳反应。此外，Aliqopa加伊布替尼的中位无进展生存期(PFS)为7.7个月(95%CI，2.7-未达)。

其他数据显示，在联合治疗的疾病进展后，2名患者继续接受了CAR T细胞治疗，1名患者继续接受了异体移植。在8名患者中，有7名患者通过下一代测序检测到了极小的残余疾病;这包括所有4名根据RECIL标准使用该组合获得放射学上的CR的患者。

研究人员确定1级剂量为该组合的中度剂量。2名接受2级剂量的患者出现了剂量限制性毒性，其中包括3级急性肾损伤，需要暂时中断伊布替尼，以及3级皮疹，需要使用类固醇和Aliqopa/伊布替尼中断。在后一种情况下，两种药物都以降低的剂量恢复。一名接受1级剂量联合治疗的患者出现了3级粘膜炎，需要中断治疗;这名患者以较低的剂量恢复治疗，其症状有所改善。

3名患者出现3级皮疹，2名患者出现短暂的3级腹泻。一名患者出现肝毒性，在治疗50天后需要中断治疗;这名患者恢复了单药伊布替尼，没有继续出现这种影响。共有3名患者经历了无症状巨细胞病毒(CMV)再激活，不需要治疗;他们也经历了自发恢复到CMV阴性。

值得注意的是，没有治疗相关的死亡报告。然而，8名患者中的5名在试验中出现了疾病进展，随后由于这种进展导致的并发症而死亡。其余3名患者在数据发表时仍存活，其中2名仍在按照试验方案进行治疗。

港安健康温馨提示：研究结果说明了PI3K alpha/delta抑制剂Aliqopa和BTK抑制剂伊布替尼在复发/难治性MCL中比单独使用伊布替尼更彻底地抑制B细胞受体[BCR]信号传导，有望取得更好的治疗效果。需要注意的是，虽然在这个小队列中观察到了较高的ORR和CR，但反应的持续时间有限，而且该方案还受到了附加毒性的限制。期待这款联合疗法能够获得更好的试验结果，尽快获得批准并应用于临床，造福更多患者。想要了解更多关于血液肿瘤治疗最新方法，具体可咨询港安健康国际医疗。‍

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