胃肠胰神经内分泌肿瘤最新疗法：177Lu-Dotatate显著改善生存期

　　

2024年胃肠道癌症研讨会上公布了3期NETTER-2试验的主要分析结果，港安健康国际医疗介绍，在新诊断的晚期2级和3级分化良好的胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)患者中，放射性标记的体生长激素类似物177Lu-Dotatate(Lutathera)与大剂量奥曲肽相比可显著改善无进展生存期(PFS)。

177Lu-Dotatate临床试验进展

神经内分泌肿瘤传统上被定义为分化良好的NET或分化不良的神经内分泌癌。分化好的类别又分为1级疾病和2级疾病，1级疾病的定义是Ki67评分低于3%，2级疾病的定义是Ki67评分在3%至20%之间。分化良好的3级NET(定义为Ki67评分高于20%的NET)是一种新型疾病亚型，目前还没有随机试验对2级和3级GEP-NET患者的最佳一线治疗方法进行评估。

　　

在关键的3期NETTER-1试验(NCT01578239)中，177Lu-Dotatate加30毫克奥曲肽长效重复剂(LAR;n=116)的中位PFS为8.4个月(95%CI，5.8-9.1)，而60毫克高剂量奥曲肽长效重复剂(LAR;n=116)的中位PFS为8.4个月(95%CI，5.8-9.1)。3这些研究结果为2018年FDA批准177Lu-Dotatate用于体生长抑素受体阳性GEP-NET患者提供了支持。

　　

NETTER-2(NCT03972488)是首 个评估放射配体疗法在任何转移性实体细胞肿瘤一线治疗中的应用的随机试验。NETTER-2筛选了226名年龄至少15岁的晚期体泌素受体阳性、分化良好、2级或3级胃肠胰神经内分泌肿瘤患者，其Ki67评分从10%到低于55%不等1。患者需在试验入组前6个月内确诊，且之前未接受过肽受体放射性核苷酸治疗或全身治疗。

　

　

在随机治疗阶段，患者以2:1的比例被随机分配到接受4x7.4GBq的177Lu-Dotatate和每8周30毫克的奥曲肽LAR，或每4周60毫克的大剂量奥曲肽LAR。患者按等级(2级vs3级)和肿瘤来源(胰腺vs其他来源)进行分层。

　　

在选择性治疗延长阶段，在随机治疗阶段出现进展性疾病(PD)的177Lu-Dotatate治疗组患者接受177Lu-Dotatate再治疗，治疗剂量为7.4GBq/200mCi，每8周一次，治疗2至4个周期。大剂量奥曲肽治疗组的患者接受交叉治疗，即每8周一次、剂量为7.4GBq/200mCi的177Lu-Dotatate和30毫克octreotideLAR，共治疗4个周期。港安健康国际医疗补充，在试验的随访阶段，患者每6个月接受一次随访，为期3年。PFS是该试验的主要终点，总体反应率(ORR)和生活质量(QOL)是次要终点。

　　

在随机分配到177Lu-Dotatate治疗组的患者中，147人接受了治疗，78人在数据截止时仍在接受治疗。此外，29名患者接受了治疗后随访，35名患者完成了研究方案。在随机分配到大剂量奥曲肽治疗组的患者中，73人接受了治疗，15人在数据截止时仍在接受治疗。此外，29名患者接受了治疗后随访，19名患者完成了研究方案。

　　

177Lu-Dotatate治疗组患者的中位年龄为61岁(23-88岁)，54%为男性，白人、亚裔和其他种族患者分别占76%、15%和9%。19%和81%的患者基线卡诺夫斯基评分分别为70至80分和90至100分。这些患者的原发肿瘤位于胰腺(54%)、小肠(30%)和其他部位(16%)，转移部位包括骨(25%)、肝(89%)、淋巴结(67%)和腹膜(17%)。66%和34%的患者在确诊时分别患有2级和3级NET，Ki67指数中位数为17(范围为10-50)。

　　

在大剂量奥曲肽治疗组中，患者的中位年龄为60岁(范围为34-82岁)，53%为男性，白人、亚裔和其他种族患者分别占67%、15%和19%。1%、13%和85%的患者基线卡诺夫斯基评分分别为60分、70-80分和90-100分。这些患者的原发肿瘤位于胰腺(55%)、小肠(28%)和其他部位(17%)，转移部位包括骨(24%)、肝(92%)、淋巴结(45%)和腹膜(12%)。64%和36%的患者在确诊时分别患有2级和3级NET，Ki67指数中位数为16(范围为10-50)。

　　

177Lu-Dotatate治疗组的中位治疗持续时间为71.1周(8.1-182.9周)。分别有1%、7%、5%和88%的患者接受了1、2、3和4个治疗周期。港安健康国际医疗介绍，177Lu-Dotatate的中位累积剂量为29.21GBq(范围为7.0-31.2)，每次给药的中位剂量为每个周期7.34GBq(范围为4.1-7.8)。高剂量奥曲肽治疗组的中位暴露时间为40.3周(范围为4.0-124.4)。

 

177Lu-Dotatate临床治疗数据

　

177Lu-Dotatate与大剂量奥曲肽相比，中位PFS分别为22.8个月(95%CI，19.4-不可评估[NE])和8.5个月(95%CI，7.7-13.8)(分层HR，0.276;95%CI，0.182-0.418;P<.0001)，177Lu-Dotatate与大剂量奥曲肽相比，疾病进展或死亡风险降低了72%。在177Lu-Dotatate治疗组(n=151)中，有47例病情恶化和8例死亡。在大剂量奥曲肽治疗组(n=75)中，发生了41例病情进展事件和5例死亡。

　　

在所有预设的患者亚组中，包括年龄(小于65岁：[HR，0.26;95%CI，0.16-0.45];至少65岁：[HR，0.37;95%CI，0.20-0.71])，都能观察到177Lu-Dotatate的PFS获益：55];男性：[HR，0.32;95%CI，0.18-0.54])和种族(白人：[HR，0.36;95%CI，0.22-0.59];亚洲人：[HR，0.14;95%CI，0.05-0.38])。177Lu-Dotatate对2级(HR，0.31;95%CI，0.18-0.53)和3级(HR，0.27;95%CI，0.14-0.49)患者的疗效更佳。肿瘤来源于胰腺(HR，0.34;95%CI，0.20-0.56)、小肠(HR，0.30;95%CI，0.13-0.74)和非胰腺(HR，0.23;95%CI，0.12-0.46)的患者均可从177Lu-Dotatate获益。在对每级体节素受体摄取量进行评估时，3级疾病患者(HR，0.31;95%CI，0.10-0.89)和4级疾病患者(95%CI，0.30;95%CI，0.19-0.47)均可从177Lu-Dotatate获益。

　　

177Lu-Dotatate的ORR明显高于大剂量奥曲肽，分别为43.0%(95%CI，35.0%-51.3%)vs9.3%(95%CI，3.8%-18.3%)(分层OR，7.81;95%CI，3.32-18.40;P<.0001)。在177Lu-Dotatate治疗组中，完全应答(CR)、部分应答(PR)、疾病稳定(SD)、非CR/非PD、PD和未知应答率分别为5.3%、37.7%、47.7%、0%、5.3%和4.0%。该治疗组的中位应答持续时间(DOR)为23.3个月(95%CI，18.4-NE)。港安健康国际医疗指出，这是迄今为止神经内分泌恶性肿瘤中报告的最高应答率。在大剂量奥曲肽治疗组中，CR、PR、SD、非CR/非PD、PD和未知反应率分别为0%、9.3%、56.0%、1.3%、18.7%和14.7%。该治疗组的中位DOR为NE(95%CI，2.3-NE)。

　　

两组的QOL恶化时间相似。根据欧洲癌症研究和治疗组织核心生活质量调查问卷(EORTCQLQ-C30)的分量表，177Lu-Dotatate治疗组患者总体健康状况恶化的中位时间为13.2个月(95%CI，8.8-17.2)，大剂量奥曲肽治疗组患者总体健康状况恶化的中位时间为8.6个月(95%CI，5.8-14.0)(HR，0.856;95%CI，0.570-1.283;P=.2222)。此外，在这些治疗组中，腹泻恶化的中位时间分别为17.4个月(95%CI，14.4-28.2)和17.3个月(95%CI，8.1-NE[HR，0.877;95%CI，0.555-1.386])，疲劳恶化的中位时间分别为6.0个月(95%CI，3.4-6.8)和6.0个月(95%CI，3.9-11.0[HR，0.998;95%CI，0.695-1.432])，疼痛恶化的中位时间分别为10.3个月(95%CI，6.0-13.6)和8.6个月(95%CI，3.9-13.7[HR，0.918;95%CI，0.623-1.351])。

　　

最常见的全等级AE为恶心(177Lu-Dotatate治疗组，27.2%;大剂量奥曲肽治疗组，17.8%)、腹泻(25.9%;34.2%)和腹痛(17.7%;27.4%)。最常见的3级或以上AE为淋巴细胞计数减少(5.4%;0%)、γ-谷氨酰转移酶升高(4.8%;2.7%)、小肠梗阻(3.4%;0%)和腹痛(2.7%;4.1%)。177Lu-Dotatate治疗组有1名患者出现继发性血液恶性肿瘤，大剂量奥曲肽治疗组没有患者出现这种情况。

港安健康温馨提示：这些数据具有改变临床实践的意义，支持考虑对2级和3级高分化胃肠胰神经内分泌肿瘤使用一线177Lu-Dotatate。内地患者如有治疗需求，可联系港安健康国际医疗预约香港看病，使用进口新药新疗法治疗。港安健康已经为内地患者开通了前往香港就医绿色服务通道，能够为患者提供香港医院床位加急预约、检查治疗优先安排、香港专家多学科联合会诊、香港医疗签证办理等一站式就医服务。‍‍‍

参考来源：

　　

1. Singh S, Halperin D, Myrehaug S, et al. [177Lu]Lu-DOTA-TATE in newly diagnosed patients with advanced grade 2 and grade 3, well-differentiated gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: primary analysis of the phase 3 randomized NETTER-2 study. J Clin Oncol. 2024(suppl 3):LBA588. doi:10.1200/JCO.2024.42.3_suppl.LBA588

　　

2. Hofland J, Kaltsas G, de Herder WW. Advances in the diagnosis and management of well-differentiated neuroendocrine neoplasms. Endocrine Rev. 2020;41(2):371-403. doi:10.1210/endrev/bnz004

　　

3. Strosberg J, El-Haddad G, Wolin E, et al. Phase 3 trial of 177lu-dotatate for midgut neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2017;376:125-135. doi:10.1056/NEJMoa1607427

　　

4. FDA approves lutetium Lu 177 dotatate for treatment of GEP-NETS. FDA. January 26, 2018. Accessed January 20, 2024.

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