对免疫治疗耐药的晚期黑色素瘤患者面临着有限的治疗选择。港安健康国际医疗介绍，2024年AACR年会上公布的一项首例人类单中心1期研究(NCT05470283)数据显示，静脉输注OBX-115这种不含IL-2、可调控的工程化肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)细胞疗法在免疫治疗耐药的晚期黑色素瘤患者中耐受性良好，并能产生持久的抗肿瘤反应。
所有非工程TIL细胞疗法都必须使用大剂量IL-2，这与高毒性有关，限制了患者的治疗资格，而且往往需要专门的管理。OBX-115TIL细胞经转基因改造后可表达mbIL15，该转基因编码一种将mbIL15与碳酸酐酶2蛋白中的DRD结合的融合蛋白。它还在临床上验证了膜结合人IL-15[mbIL15]是一种支持TIL扩增和功能的细胞因子。此外，美国食品及药物管理局(FDA)批准的小分子药物乙酰唑胺(Diamox)会与DRD结合，稳定融合蛋白，促进mbIL15在OBX-115细胞表面的表达。
这项单中心研究对这种组合进行了研究。患者必须是病理确诊的不可切除的III期或IV期黑色素瘤，且复发或对之前的ICI治疗难治，才有资格加入研究。此外，患者必须至少有一个适合进行OBX-115治疗的病灶，并且在采集肿瘤组织后还有另一个病灶。患者的ECOG表现为0或1。
剂量递增阶段包括两个队列。在组群1(n=3)中，OBX-115的最大给药量为30×109个细胞，但有一名患者根据早期版本的方案接受了150×109个细胞和500毫克/天的乙酰唑胺。从第2天到第9天，乙酰唑胺的剂量也是125毫克/天。在队列2b(n=3-6)中，从研究的第2天到第9天，OBX-115的最大用药量为100×109个细胞，同时乙酰唑胺的用药量为125毫克/天。根据需要还招募了其他升级/降级队列。
在给药方面，使用通过切除术或CNB获取的患者自身肿瘤组织生产新鲜的非冷冻OBX-115，并在使用环磷酰胺和氟达拉滨进行标准或低剂量淋巴清除后静脉注射。乙酰唑胺按组群特异性剂量口服，每天一次，最长7天，如果最初的肿瘤反应低于PR，可在第6周至第8周追加乙酰唑胺。值得注意的是，该研究没有使用大剂量IL-2进行全身给药。
共有12名患者入选，但只有6名患者接受了TIL细胞疗法OBX-115的输注，至少接受了一次乙酰唑胺治疗，随访时间至少为12周。所有患者的疾病都是抗PD-1疗法的原发性难治性疾病并已取得进展，所有患者之前都接受过抗CTLA-4疗法并取得进展。此外，83.3%的患者接受过抗CTLA-4和抗PD-1联合疗法。港安健康国际医疗指出，值得注意的是，OBX-115已成功用于所有6名患者，包括从CNB肿瘤组织中提取的OBX-115。
研究的主要终点包括通过不良反应(AEs)和严重不良反应(SAEs)的发生率和严重程度评估安全性，通过监测剂量中断、减少和中止来评估耐受性，以及通过识别剂量限制性毒性(DLTs)来确定推荐剂量。关键次要终点主要关注疗效，包括研究者评估的ORR、反应持续时间以及RECISTv1.1标准规定的PFS。
接受评估的患者年龄中位数为47.5岁(28-64岁不等)。大多数患者为女性(83.3%)。各有两名患者出现BRAF突变或NRAS突变。靶病灶直径总和的中位数为39.4毫米(范围为11.7-81.5)，1名患者有脑部病灶，2名患者有肝部病灶。此外，患者的ECOG表现为0(66.7%)或1(33.3%)，66.7%的患者乳酸脱氢酶等于或低于正常范围。
患者既往接受过的全身治疗中位数为2.5种(范围为1-5)，ICI治疗中位数为2.5种(范围为1-3)。既往接受过的系统疗法包括抗PD-1药物(100%)、抗CTLA-4抑制剂(100%)以及抗PD-1和抗CTLA-4抑制剂的组合(83.3%)。所有患者均为抗PD-1原发性耐药，无一接受系统桥接治疗。
关于治疗特点，患者接受了手术切除(16.7%)和核心针活检(83.3%)以获取组织，83.3%和16.7%的患者分别接受了标准剂量和低剂量淋巴清扫。港安健康国际医疗补充，在输注TIL细胞疗法OBX-115时，输注细胞的中位数为54.5×109(范围为9.6-150)。CD3阳性细胞、CD8阳性细胞和IL-15阳性存活细胞的中位百分比分别为99%(范围为97%-100%)、97.5%(范围为95.9%-99.5%)和71.5%(范围为48%-78%)。此外，80%的患者在第6周时减少了乙酰唑胺的剂量。
结果显示，在可评估的患者(n=6)中，研究者评估的客观反应率(ORR)为50%，其中包括2例完全反应、1例部分反应(PR)和3例疾病稳定，疾病控制率为100%。此外，截至2024年1月2日数据截止时，所有患者均存活。值得注意的是，尽管大多数患者在输注OBX-115前肿瘤仍在生长，但在治疗后至少12周内，所有患者的肿瘤负荷都有所减轻，疾病得到有效控制。此外，还出现了持久的反应，特别是在用核心针活检(CNB)肿瘤组织制造OBX-115的病例中。中位无进展生存期(PFS)在24.9周(15.7-56.0周)的随访时间内未达到。
在安全性方面，未报告DLT;血液学AE与已知的淋巴消耗安全性特征一致;在输注OBX-115后30天内，报告了3例3级(n=2)AE，未报告4级非血液学AE。此外，未报告确诊的免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)、毛细血管渗漏综合征或细胞因子释放综合征。5名患者出现皮疹和瘙痒，3名患者出现葡萄膜炎(均为1级或2级)，没有患者在研究期间死亡或在重症监护室接受治疗。其他非血液学AE包括腹痛(所有级别，16.7%;3级，16.7%)、丙氨酸氨基转移酶升高(50%;16.7%)和晕厥(16.7%;16.7%)。
港安健康温馨提示：为了验证TIL细胞疗法OBX-115的治疗潜力，有必要在更大的群体中进一步探讨其疗效和安全性，目前正在进行的一项1/2期多中心研究(NCT06060613)中对其进行了研究。期待这款新疗法在将来获得更好的试验数据，尽早获批并应用于临床治疗，造福更多患者。想要了解更多肿瘤新型治疗，具体可咨询港安健康。
参考来源：
Amaria RN, McQuade JL, Davies MA, et al. OBX-115 engineered tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) cell therapy induced deepening and durable responses without interleukin 2 (IL2) in patients (pts) with immune checkpoint inhibitor (ICI)-resistant unresectable or metastatic melanoma. Presented at: 2024 AACR Annual Meeting; April 5-10, 2024; San Diego, CA. Abstract CT176.
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