化疗一直是原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者的前线标准疗法，但中位生存期不到3年。港安健康国际医疗介绍，3期RUBY试验(NCT03981796)第1部分的第二次中期分析结果显示，免疫疗法Dostarlimab(Jemperli)联合卡铂/紫杉醇治疗与安慰剂加化疗相比，能显著提高原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者的总生存期(OS)，而与微卫星不稳定性(MSI)状态无关。
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Dostarlimab临床试验动态
在RUBY研究的第一部分，研究人员招募了494名原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者，按照1:1的比例随机分配，每3周一次静脉注射500毫克Dostarlimab加卡铂/紫杉醇(245人)或安慰剂加卡铂/紫杉醇(249人)，共6个周期，然后每6周一次静脉注射1000毫克Dostarlimab或安慰剂，最长3年或直到疾病进展。
患者必须是III/IV期疾病或首次复发的子宫内膜癌患者，除肉瘤外，所有组织学类型均允许。患者既可以之前未接受过系统治疗，也可以在完成系统抗癌治疗后6个月内疾病复发或进展。根据MMR/MSI状态、既往盆腔外照射情况和疾病状态对患者进行分层。
双重主要终点是研究者评估的无进展生存期(PFS)和OS，前者是在第一次中期分析中对总体研究人群和dMMR/MSI-H人群进行的评估，后者是在两次中期分析中对总体研究人群进行的评估。在第二次中期分析中，研究人员对dMMR/MSI-H和pMMR/MSS人群的OS进行了预设分析。
次要终点包括：第一次分析中通过盲法独立中央审查的PFS;第一次和第二次中期分析中的PFS2和安全性;第一次中期分析中的客观反应率、反应持续时间、疾病控制率和健康相关生活质量/患者报告结果。
两组患者的中位年龄为64.5岁(28-85岁)，约半数患者至少65岁(51.2%)。87.3%的患者在基线时患有可测量的疾病，20.3%的患者曾接受过抗癌治疗。最常见的组织学类型是子宫内膜样癌(54.7%)，8.9%的患者患有癌肉瘤。
Dostarlimab前期临床数据
在国际妇科癌症学会(IGCS)2023年全球年会上公布的RUBY第一部分试验的先前数据显示，在中位随访25.4个月的总体研究人群中，Dostarlimab/化疗与安慰剂/化疗相比，可使疾病进展或死亡风险降低36%(HR，0.64;95%CI，0.507-0.800;P<.0001)。在中位随访24.8个月时，dMMR/MSI-H肿瘤患者的病情恶化或死亡风险降低了72%(HR，0.28;95%CI，0.162-0.495;P<.0001)。
基于之前的中期研究结果，FDA于2023年7月批准了Dostarlimab与卡铂和紫杉醇的联合用药，随后又批准了免疫疗法单药Dostarlimab用于经FDA批准的检测确定为dMMR或MSI-H的原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者。
随着随访时间的延长，130名使用Dostarlimab的患者因各种原因死亡(96人)、撤回同意(26人)、失去随访(5人)或其他原因(3人)而中止了研究。27名患者仍在使用Dostarlimab。在安慰剂治疗组中，有160名患者因各种原因死亡(133人)、撤销同意(20人)、失去随访(5人)或其他原因(2人)而中止研究。安慰剂组仍有22名患者。
Dostarlimab更新临床数据
在妇科肿瘤学会(SGO)2024年妇女癌症年会上公布的结果显示，Dostarlimab和安慰剂/化疗的中位OS分别为44.6个月(95%CI，32.6-notestimated[NE])和28.2个月(95%CI，22.1-35.6)(HR，0.69;95%CI，0.54-0.89;P=.002)，成熟度为51.2%，中位随访时间为37.2个月。这些数据超过了预设的OS停止边界(P=.01101)，具有统计学意义和临床相关性。Dostarlimab治疗组的2年和3年OS率分别为70.1%和54.9%;安慰剂治疗组的2年和3年OS率分别为54.3%和42.9%。
肿瘤错配修复缺陷(dMMR)/MSI-高(MSI-H)患者的中位随访时间为36.6个月，成熟率为39.8%。Dostarlimab的中位OS为NE(95%CI，NE-NE)，而安慰剂为31.4个月(95%CI，20.3-NE)(HR，0.32;95%CI，0.17-0.63)，这是OS方面前所未有的巨大获益。Dostarlimab的2年和3年OS率分别为82.8%和78.0%，安慰剂的2年和3年OS率分别为57.5%和46.0%。
在精通错配修复(pMMR)/微卫星稳定(MSS)亚组中，Dostarlimab的中位OS为34.0个月(95%CI，28.6-NE)，安慰剂为27.0个月(95%CI，21.5-35.6)(HR，0.79;95%CI，0.60-1.04)，中位随访时间为37.5个月。OS成熟率为54.8%。Dostarlimab的2年和3年OS率分别为66.5%和48.6%;安慰剂组分别为53.2%和41.9%。
第二次中期分析的其他结果显示，使用Dostarlimab和安慰剂的患者中，分别有17.1%和38.2%接受了后续免疫疗法。在dMMR/MSI-H亚组中，这一比例分别为15.1%和41.5%;在pMMR/MSS组中，这一比例分别为17.7%和37.0%。大多数探索性亚组的OS获益是一致的，但欧洲人(HR，1.15;95%CI，0.72-1.83)和原发性III期疾病患者(HR，1.32;95%CI，0.66-2.66)除外。
在dMMR/MSI-H亚组中，Dostarlimab治疗组在中位随访36.6个月时的中位PFS2为NE(95%CI，NE-NE)，而安慰剂治疗组为21.6个月(95%CI，13.4-39.1)(HR，0.33;95%CI，0.18-0.63)，Powell说这是非常可观的。Dostarlimab的2年和3年PFS率分别为77.6%和73.1%，而安慰剂分别为46.8%和39.2%。
在总体人群(中位OS：32.3个月vs18.4个月;HR，0.66;95%CI，0.52-0.84)和pMMR/MSS人群(中位OS：24.6个月vs15.9个月;HR，0.74;95%CI，0.57-0.97)中，免疫疗法Dostarlimab的PFS更有临床意义。在总体人群中，Dostarlimab的2年和3年PFS2分别为56.8%和48.7%，而安慰剂分别为40.8%和33.2%。在pMMR/MSS亚组中，Dostarlimab的2年和3年PFS率分别为51.0%和42.0%，安慰剂则分别为38.7%和31.2%。
该研究方案的安全性结果与之前的分析结果相似。Dostarlimab治疗组的中位总疗程为43.0周(95%CI，3.0-192.6)，而安慰剂治疗组为36.0周(95%CI，2.1-193.1)。所有患者都出现了治疗突发不良反应(TEAE);72.2%接受Dostarlimab治疗的患者和60.2%接受安慰剂/化疗的患者出现了3级或3级以上的TEAE。分别有39.8%和28.0%的患者出现了严重的TEAE，分别有40.7%和16.3%的患者出现了与治疗相关的免疫相关不良反应。Dostarlimab治疗组和安慰剂治疗组分别有19.1%和8.1%的患者出现了导致停用Dostarlimab或安慰剂的TEAE。Dostarlimab治疗组有5例TEAE导致死亡，其中2例与Dostarlimab治疗有关。大多数治疗突发不良事件为1级或2级，贫血是个例外，通常为3级，但可以控制。
港安健康温馨提示：这些数据证实，免疫疗法Dostarlimab加卡铂/紫杉醇是治疗原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者的新标准，无论患者的错配修复状态如何。内地患者如有治疗需求，可联系港安健康国际医疗预约香港看病，使用进口新药新疗法治疗。港安健康已经为内地患者开通了前往香港就医绿色服务通道，能够为患者提供香港医院床位加急预约、检查治疗优先安排、香港专家多学科联合会诊、香港医疗签证办理等一站式就医服务。
参考来源：
1. Powell MA, Auranen A, Willmott LJ, et al. Overall survival among patients with primary advanced or recurrent endometrial cancer treated with Dostarlimab plus chemotherapy in the ENGOT-EN6-NSGO/GOG-3031/RUBY Trial. Presented at: Society of Gynecologic Oncology 2024 Annual Meeting on Women’s Cancer; March 16-18, 2024; San Diego, CA.
2. Mirza MR. Dostarlimab in combination with chemotherapy for the treatment of primary advanced or recurrent endometrial cancer: a placebo-controlled randomized phase 3 trial (ENGOT-EN6-NSGO/GOG-3031/RUBY). Presented at 2023 Annual Global Meeting of the International Gynecologic Cancer Society; November 5-7, 2023; Seoul, Korea; abstract SE008/1309.
3. Jemperli (Dostarlimab) plus chemotherapy approved in the US as the first new frontline treatment option in decades for dMMR/MSI-H primary advanced or recurrent endometrial cancer. News release. GlaxoSmithKline. July 31, 2023. Accessed March 16, 2024.
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