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Pembrolizumab临床试验动态
这项前瞻性随机、安慰剂对照3期试验(NCT03036488)招募了至少18周岁、新诊断为三阴性乳腺癌T1c/N1-2或T2-4/N0-2、ECOG表现为0或1的患者。研究参与者(n=1174)按2:1随机分配，接受每3周一次、每次200毫克的免疫疗法Pembrolizumab(n=784)或安慰剂(n=390)加化疗的新辅助治疗，然后接受手术和随后每3周一次、每次200毫克的单药Pembrolizumab或安慰剂的辅助治疗。
化疗包括：第1至第4周期，曲线下面积(AUC)为5的卡铂，每3周一次或AUC为1.5的紫杉醇，每周一次，每次80毫克/平方米;第5至第8周期，多柔比星，每3周一次，每次60毫克/平方米;表柔比星，每3周一次，每次90毫克/平方米;环磷酰胺，每3周一次，每次600毫克/平方米。辅助治疗阶段从第一次辅助治疗开始，包括放射治疗;治疗周期为5至8个周期。
分层因素包括结节状态(阳性vs阴性)、肿瘤大小(T1/T2vsT3/T4)和卡铂方案(每周一次vs每三周一次)。pCR(定义为ypT0/Tis、ypN0)和EFS是该研究的共同主要终点。主要次要终点包括pCR(定义为ypT0、ypN0和ypT0/Tis);PD-L1阳性亚组患者的pCR、EFS和OS;以及安全性。
免疫疗法Pembrolizumab治疗组和安慰剂治疗组的中位年龄为48.5岁(22-80岁)。此外，Pembrolizumab治疗组和安慰剂治疗组分别有13.5%和12.6%的患者ECOG表现为1;83.7%和81.3%的患者PD-L1阳性。略多于半数的患者每周接受一次卡铂治疗(57.3%对57.2%)，并且有阳性结节受累(51.7%对51.3%)。大多数患者的肿瘤大小为T1/T2(74.0%对74.4%)。
Pembrolizumab临床疗效数据
该研究的主要分析数据显示，与新辅助化疗后辅助安慰剂相比，在总体人群中，新辅助Pembrolizumab/化疗后辅助Pembrolizumab可显著改善病理完全反应[pCR](ypT0/Tis、ypN0)，分别为64. 8%（95% CI，59.9%-69.5%）和 51.2%（95% CI，44.1%-58.3%）（差异为 13.6 个百分点；95% CI，5.4%-21.8%；P = .000555）。在中位随访39.1个月(30.0-48.0个月)时，Pembrolizumab方案与安慰剂方案相比也显著改善了无事件生存期[EFS](HR，0.63;95%CI，0.48-0.82;P=.2,4KEYNOTE-522的数据促使FDA于2021年7月批准了新辅助治疗Pembrolizumab加化疗，然后辅助治疗Pembrolizumab，用于高风险、早期三阴性乳腺癌患者。
在数据截止日期为2021年3月23日的第四次中期分析中，获得pCR者的EFS HR为0.73(95%CI，0.39-1.36);未获得pCR者的EFS HR为0.70(95%CI，0.52-0.95)。在数据截止日期为2023年3月23日的第六次中期分析中，获得pCR者的EFS HR为0.65(95%CI，0.39-1.08);未获得pCR者的EFS HR为0.72(95%CI，0.54-0.96)。
36个月时，使用免疫疗法Pembrolizumab的无远处进展或无远处复发生存率为87.0%，安慰剂为80.7%(HR，0.61;95%CI，0.46-0.82)。60个月后，这两个比例分别为84.4%和76.8%(HR，0.64;95%CI，0.49-0.84)。在中位随访63.1个月时，Pembrolizumab治疗组的60个月EFS率为81.3%，安慰剂治疗组为72.3%(HR，0.63;95%CI，0.49-0.81)。
此前报告的安全性数据显示，99.2%的Pembrolizumab治疗组患者出现了任何级别的不良反应(AEs)，其中82.4%的患者出现了3级或以上的不良反应。98.9%接受Pembrolizumab+化疗的患者出现了治疗相关AEs(TRAEs);77.1%的患者出现了3级或以上的TRAEs。最常见的TRAE包括恶心(任何级别，63.2%;≥3级，3.4%)、脱发(60.2%;0%)、贫血(54.8%;18.0%)、中性粒细胞减少(46.9%;34.5%)、疲劳(42.1%;3.6%)、腹泻(30.4%;2.6%)、丙氨酸氨基转移酶升高(26.1%;5.5%)、呕吐(25.5%;2.4%)、气喘(25.3%;3.6%)、皮疹(25.0%;1.5%)、便秘(24.0%;0%)、中性粒细胞计数减少(23.6%;18.6%)、天冬氨酸氨基转移酶升高(20.1%;2.6%)和周围神经病变(19.7%;2.6%)。
在接受Pembrolizumab方案治疗的患者中，33.5%发生了任何等级的免疫介导AEs;12.9%的患者发生了3级或以上的AEs。免疫介导的不良反应包括甲状腺功能减退(任何等级，15.1%;等级≥3，0.5%)、严重皮肤反应(5.7%;4.7%)、甲状腺功能亢进(5.2%;0.3%)、肾上腺功能不全(2.6%;1.0%)、肺炎(2.2%;0.9%)、甲状腺炎(2.0%;0.3%)和肾上腺功能减退(1.9%;1.3%)。由独立数据监控委员会进行的预设中期分析的其他数据也表明，该药物没有出现新的安全信号，毒性概况与之前的报告一致。这些数据将在即将召开的会议上分享，并与监管机构进行讨论。
港安健康温馨提示：基于Pembrolizumab免疫疗法的治疗方案首 次在高风险早期三阴性乳腺癌患者中显示出与单纯化疗相比具有统计学意义的总生存期获益，这非常令人鼓舞，而且是在病理完全反应和无事件生存期结果良好的基础上取得的，这些结果促成了该疗法在全球范围内获得批准。内地患者如有治疗需求，可联系港安健康国际医疗预约香港看病，使用进口新药新疗法治疗。港安健康已经为内地患者开通了前往香港就医绿色服务通道，能够为患者提供香港医院床位加急预约、检查治疗优先安排、香港专家多学科联合会诊、香港医疗签证办理等一站式就医服务。
参考来源：
1. Merck announces phase 3 KEYNOTE-522 trial met its overall survival (OS) endpoint in patients with high-risk early-stage triple negative breast cancer (TNBC). News release. May 28, 2024. Accessed May 28, 2024.
2. Schmid P, Cortés J, Dent RA, et al. LBA18 Pembrolizumab or placebo plus chemotherapy followed by Pembrolizumab or placebo for early-stage TNBC: Updated EFS results from the phase III KEYNOTE-522 study. Ann Oncol. 2023;34(suppl 2):S1257. doi:10.1016/j.annonc.2023.10.008
3. Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2020;382(9):810-821. doi:10.1056/NEJMoa1910549
4. Schmid P, Cortes J, Dent R, et al. Event-free survival with Pembrolizumab in early triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2022;386(6):556-567. doi:10.1056/NEJMoa2112651
5. FDA approves KEYTRUDA (Pembrolizumab) for treatment of patients with high-risk early-stage triple-negative breast cancer in combination with chemotherapy as neoadjuvant treatment, then continued as single agent as adjuvant treatment after surgery. News release. Merck. July 27, 2021. Accessed May 28, 2024.
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