组蛋白甲基转移酶EZH2基因(如KDM6A、KMT2D和KMT2C)在约67%的肌肉浸润性膀胱癌患者中过度表达，临床前研究显示，用EZH2抑制剂Tazemetostat治疗可使膀胱癌小鼠的肿瘤变小，免疫反应增强。港安健康国际医疗介绍，根据1/2期ETCTN10183试验研究(NCT03854474)的数据，Tazemetostat+Pembrolizumab(Tazverik+Keytruda)联合治疗不符合铂类化疗条件或在铂类化疗期间或之后出现疾病进展的晚期尿路上皮癌患者表现出耐受性。
Tazemetostat+Pembrolizumab临床试验动态
ETCTN10183共招募了至少18岁、经病理证实为局部晚期或转移性尿路上皮癌、不符合铂类化疗条件(B组)或在接受铂类化疗12个月内疾病进展(A组)的患者。主要纳入标准包括：根据RECIST1.1标准可测量的疾病;ECOG表现为2级或2级以下;器官和骨髓功能正常。不允许既往接受过PD-L1或EZH2抑制剂治疗。
在所有患者中，年龄中位数为71岁(范围为67-76)，72%的患者为男性，96%的患者为白人，88%的患者不是西班牙裔或拉丁裔。大多数患者的原发疾病部位是膀胱(88%)，其他原发疾病部位包括肾盂(8%)和输尿管(4%)。基线时的ECOG表现状态包括0(40%)、1(48%)和2(12%)。基线时的疾病分期包括II期(8%)、III期(20%)或IV/IVB期(72%)。20%的患者有淋巴结病变，伴或不伴其他病变;16%的患者有肝脏病变，伴或不伴肺部、骨骼或淋巴结病变;52%的患者有肺部病变，伴或不伴淋巴结或其他病变;12%的患者有骨骼或其他病变。
在安全先导阶段，患者口服Tazemetostat，每次800毫克，每天2次，同时静脉注射Pembrolizumab，每次200毫克，每3周1次，疗程长达2年。然后在扩大剂量期间使用相同的治疗方案。患者在停止治疗后接受长达1年的随访，或随访至死亡或疾病进展。港安健康国际医疗指出，该研究的主要终点是在安全先导期确定第2阶段的推荐剂量。次要终点包括安全性、耐受性、ORR、无进展生存期(PFS)和免疫相关反应。
Tazemetostat+Pembrolizumab初步治疗数据
在2024年ASCO年会上公布的研究结果显示，在可评估的患者(n=25)中，总反应率(ORR)为21%，其中全部为部分反应(PR)。疾病稳定(SD)率和疾病进展(PD)率分别为25%和54%。在A组中，铂类化疗时或化疗后出现疾病进展的患者(n=12)使用Tazemetostat联合Pembrolizumab治疗的ORR为25%，3名应答者中有2人的PR持续时间超过6个月。SD和PD率分别为25%和50%。在B组中，不符合铂类化疗条件的患者(n=13)的ORR为17%，SD和PD率分别为25%和58%。
其他数据显示，A组的中位PFS为3.06个月(95%CI，1.38-7.75)，B组为3.02个月(95%CI，2.40-5.65)。在A组中，Tazemetostat+Pembrolizumab的中位周期数为5个(四分位距[IQR]，3-11;范围，1-35)，中位治疗持续时间为15周(IQR，9-35;范围，3-107)。42%的患者接受了至少9个疗程的治疗。在B组中，中位治疗周期数为4个(IQR，4-7;范围，2-12)，中位治疗持续时间为13周(IQR，11-20;范围，8-37)。23%的患者接受了至少9个疗程的治疗。
在安全性方面，有12名患者出现了可归因于治疗的1/2级不良反应(AEs)，8名患者出现了可归因于治疗的3/4级不良反应。最常见的可归因于治疗的不良反应包括疲劳(1/2级，n=9;3/4级，n=0)、恶心(n=6;n=1)、低磷血症(n=6;n=0)、贫血(n=2;n=2)、淋巴细胞减少(n=2;n=2)、斑丘疹(n=4;n=0)、皮肤/皮下组织紊乱(n=3;n=1)、肌酐升高(n=3;n=0)、腹泻(n=3;n=0)、消化不良(n=3;n=0)、低白蛋白血症(n=3;n=0)、低钾血症(n=3;n=0)、血小板减少(n=2;n=1)、肺部感染(n=1;n=1)、尿路感染(n=1;n=1)、碱性磷酸酶升高(n=0;n=1)、败血症(n=0;n=1)以及全身失调和用药部位状况(n=0;n=1)。
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