近日，美国食品药品管理局(FDA)已批准将Adagrasib+Cetuximab双靶向疗法联合用于治疗携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）患者，港安健康国际医疗补充，这些患者既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗。
2022年，Adagrasib+Cetuximab的组合还被FDA授予突破性疗法称号，用于治疗KRAS G12C突变的晚期CRC患者，这些患者的癌症在之前接受化疗和抗血管内皮生长因子疗法后出现进展。随后在2024年2月，FDA又接受了有关该组合疗法的补充新药申请，以进行优先审评。这两项监管决定都是基于KRYSTAL-1的研究结果。
Adagrasib+Cetuximab临床试验动态
该试验对不可切除或转移性KRAS G12C突变的结直肠癌患者开放，患者的ECOG表现为0或1。在1期和2期试验中，患者必须没有接受过可治愈的治疗，或拒绝/不符合接受标准治疗的条件。在第2阶段，患者可能已接受过氟嘧啶、伊立替康、奥沙利铂和VEGF/VEGFR抑制剂的治疗。
首先，患者接受每天两次、每次600毫克的Adagrasib治疗，再加上400毫克/平方米的Cetuximab，然后每周250毫克/平方米或每两周500毫克/平方米(1期;n=32)。在2期研究中，Adagrasib的剂量为600毫克，每天两次，加上Cetuximab500毫克/平方米，每2周一次。港安健康国际医疗指出，主要终点包括安全性和根据RECISTv1.1标准的BICRORR，1/2期部分的次要终点为DOR、PFS和OS，以及2期部分的安全性。
该研究的第1期和第2期队列汇总结果显示，在94名患者中，中位年龄为57岁(24-75岁不等)，53.2%为女性，大多数患者为白人(71.3%)，其次是黑人或非裔美国人(13.8%)、亚裔(5.3%)或其他(9.6%)。大多数患者不是西班牙裔或拉丁裔(79.8%)，48.9%的患者ECOG表现为1。
患者既往接受治疗的中位数为3种(1-9种不等)，8.5%的患者既往接受过1种治疗，36.2%的患者接受过2种治疗，30.9%的患者接受过3种治疗，24.5%的患者接受过4种治疗。73.8%的患者同时存在TP53突变，17.5%的患者同时存在PIK3CA突变，2.5%的患者存在表皮生长因子受体扩增，1.3%的患者存在NTRK融合。
Adagrasib+Cetuximab临床治疗数据
之前的研究结果发表在《新英格兰医学杂志》上。在这项研究中，Adagrasib+Cetuximab联合或不联合治疗，都能在重度预处理研究人群中产生抗肿瘤活性。在28例可评估的患者中，ORR为46%(95%CI，28%-66%)，中位DOR为7.6个月(95%CI，5.7-无法估计)。Adagrasib的中位PFS为6.9个月(95%CI，5.4-8.1)。在单用Adagrasib治疗的患者中，34%的患者出现了3级或4级TRAE，而接受Adagrasib+Cetuximab治疗的患者中只有16%出现了3级或4级TRAE。此外，没有出现5级TRAE。
最近，在2024年美国癌症研究协会年会上公布并同时发表在《癌症发现》(Cancer Discovery)上的1/2期KRYSTAL-1试验结果显示，根据盲法独立中央审查(BICR)，联合用药的确诊客观反应率(ORR)为34.0%。此外，疾病控制率为85.1%，中位应答持续时间(DOR)为5.8个月。港安健康国际医疗补充，其他结果显示，中位无进展生存期(PFS)为6.9个月(95%CI，5.7-7.4)，6个月PFS率为57.7%;中位总生存期(OS)为15.9个月(95%CI，11.8-18.8)，6个月OS率为87.8%。
在安全性方面，每种药物的安全性与之前的报告和已知的每种药物单独使用时的安全性一致。100%的患者都出现过任何等级的治疗相关不良反应(TRAE)，其中大部分为2级(63.8%)。最常见的不良反应包括恶心(任意等级，60.6%;3级，2.1%)、呕吐(51.5%;0%)、腹泻(48.9%;1.1%)、痤疮皮炎(47.9%;2.1%)、疲劳(42.6%;1.1%)、皮肤干燥(34.0%;0%)、低镁血症(28.7%;2.1%;4级，1.1%)、头痛(26.6%;3.2%)和皮疹(22.3%;2.1%)。
港安健康温馨提示：更新结果表明，在携带KRAS G12C突变的转移性结直肠癌患者中，Adagrasib+Cetuximab的联合用药具有令人鼓舞的临床活性和可控的安全性。内地患者如有治疗需求，可联系港安健康国际医疗预约香港看病，使用进口新药新疗法治疗。港安健康已经为内地患者开通了前往香港就医绿色服务通道，能够为患者提供香港医院床位加急预约、检查治疗优先安排、香港专家多学科联合会诊、香港医疗签证办理等一站式就医服务。
参考来源：
1. FDA grants accelerated approval to Adagrasib with cetuximab for KRAS G12C-mutated colorectal cancer. News release. FDA. June 21, 2024. Accessed June 21, 2024.
2. Kopetz S, Uboha NV, Klempner SJ, et al. KRYSTAL-1: pooled phase 1/2 efficacy and safety of Adagrasib (MRTX849) in combination with cetuximab in patients with metastatic colorectal cancer (CRC) harboring a KRAS G12C mutation. Presented at: 2024 AACR Annual Meeting; April 5-10, 2024; San Diego, CA. Abstract CT013.
3. Yaeger R, Uboha NV, Pelster MS, et al. Efficacy and safety of Adagrasib plus cetuximab in patients with KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer. Cancer Discov. Published April 8, 2024. doi:10.1158/2159-8290.CD-24-0217
4. Yaeger R, Weiss J, Pelster MS, et al. Adagrasib with or without cetuximab in colorectal cancer with mutated KRAS G12C. N Engl J Med. Published December 21, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2212419
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