ER阳性乳腺癌内分泌耐药新方案：Durvalumab联合疗法初显抗癌活性- 大数跨境

港安健康

2024-05-21

导读：乳腺癌二三线治疗

随机2期DOLAF研究的数据显示，Durvalumab(Imfinzi)、Olaparib(Lynparza)和Fulvestrant(Faslodex)的组合疗法显示出临床活性和可接受的副作用反应，港安健康国际医疗补充，该疗法有望作为二线或三线治疗药物用于主要接受过内分泌耐药的雌激素受体(ER)阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者。

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Durvalumab联合疗法试验进展

DOLAF(NCT04053322)是一项单臂国际研究，旨在评估Olaparib、Durvalumab和Fulvestrant在ER阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性，这些患者既有既往记录的种系BRCA1/2突变，也有其他HRR基因中的体细胞或种系致病变异;既有MSI状态，也有已知与内分泌耐药有关的可操作基因突变。ECOG表现状态(PS)为0或1;根据RECISTv1.1标准，有1个或1个以上可评估病灶;既往接受过内分泌治疗且化疗不超过1次，也是研究入选的必要条件。

2021年5月对研究方案进行修订后，AKT1、ESR1、FGFR1/2/3和PIK3CA发生改变的患者不再符合纳入研究的条件。这一决定的依据是最近的文献显示，这些改变并不赋予PARP或免疫检查点抑制剂特异性敏感性。2022年4月的后续修订要求患者在之前的内分泌治疗中接触过CDK4/6抑制剂。

试验采用西蒙两阶段最佳设计。零假设是前149名可评估患者的24周PFS率为50%或更低，而另一假设是前149名可评估患者的24周PFS率为65%。由于预计会有10%的患者失去随访或无法评估，因此必须纳入166名患者进行统计分析。符合条件的患者必须接受过1次或1次以上剂量的Olaparib、Durvalumab和Fulvestrant治疗，并在首次治疗前约28天内和约24周时进行过肿瘤评估，才能被视为可评估患者。安全运行阶段计划纳入至少6名、不超过9名患者。

一旦入组，患者每天接受2次300毫克剂量的口服Olaparib，同时在第1周期的第1天和第14天以及随后每个28天周期的第1天肌肉注射2次250毫克Fulvestrant。从第2周期的第1天开始，每28天静脉注射1500毫克Durvalumab。绝经前患者还需服用戈舍瑞林。港安健康国际医疗指出，试验的主要终点是24周的PFS率，次要终点包括PFS、OS、ORR、DOR和安全性。所有次要终点也在种系BRCA1/2基因突变人群中进行了评估。

入组患者的中位年龄为49岁(42-60岁不等)，98.8%的患者为女性。大多数患者在入组时ECOGPS为0(62%)，曾在转移性环境中接受过CDK4/6抑制剂治疗(85.5%)，PD-L1阴性(81.4%)，并在下一代测序(NGS)分析后入组(60.5%)。7.6%的患者曾接受过转移性化疗，39.0%的患者显示出先前记录的种系BRCA致病变异。超过一半的患者(64.1%)绝经后，35.3%绝经前。

在疾病状态方面，96.5%的患者有远处转移，3.5%为局部晚期疾病。患者的组织学类型包括小叶(12.9%)、混合(2.9%)和其他(0.6%);83.6%的患者没有特殊类型。转移部位包括骨(81.3%)、结节(45.8%)、肝(38.0%)、肺(21.1%)、胸膜(9.0%)、腹膜(3.0%)、中枢神经系统(1.8%)和其他(12.7%)。

从2019年8月到2023年3月，法国、西班牙和比利时的41个中心通过中央评估筛查了522例肿瘤突变患者。在最初加入研究的172位患者中，有165位进行了NGS检测。有4例具有种系BRCA基因突变的患者因无肿瘤块或无法进行分析而被排除在NGS分析之外，2例因平台错误而不符合条件被排除，1例因未开始治疗而被排除。

经过NGS评估，62例患者被确定为具有先前记录的种系BRCA1/2基因突变，53例具有HRR基因突变，47例仅表达了非HRR、非MSI可操作基因的突变，1例患者仅根据MSI状态被纳入。在有HRR突变的患者中，2例表达了BRCA1突变，8例表达了BRCA2突变，43例表达了其他HRR突变。

Durvalumab联合疗法临床数据

在2024年ESMO乳腺癌大会上公布的研究结果显示，三联疗法24周的无进展生存率(PFS)为66.7%(95%CI，58.6%-74.1%)，达到了研究的主要终点。港安健康国际医疗介绍，中位PFS为9.3个月(95%CI，7.5-12.7个月)，中位总生存期(OS)为30个月(95%CI，26.6-未达标[NR])。整个研究人群的总应答率(ORR)为41%(95%CI，33.5%-49.3%)，其中完全应答率(CR)为16.7%。中位应答持续时间(DOR)为12.1个月(95%CI，6.8-18.4)，20.9%的患者在分析时仍在接受治疗。总体随访时间的中位数为24.6个月(95%CI，19.3-28)。

在先前记录的种系BRCA突变人群中，24周PFS率为76.3%(95%CI，63.4%-86.4%)，中位PFS为12.6个月(95%CI，8.2-16.7)。该组患者的ORR为57.1%(95%CI，44%-69.5%)，其中CR率为19.4%，中位OS为29.3个月(95%CI，22.2-NR)，中位DOR为13.3个月(95%CI，5.8-NR)。中位随访时间为16.6个月(95%CI，13.1-23.2)。

对其他相关亚组的进一步评估结果表明，既往接受过CDK4/6抑制剂治疗或PD-L1状态不同的患者在反应上没有明显差异。在有HRR改变或微卫星不稳定(MSI)的患者中，24周PFS率为67.3%(95%CI，52.9%-79.7%)，中位PFS为9.2个月(95%CI，7.2-16.4)，中位OS为29.5个月(95%CI，26.6-NR)，ORR为37.7%(95%CI，24.8%-52.1%)。对于仅在非HRR和非MSI可作用基因中发生突变的患者，24周PFS率为51.2%(95%CI，35.1%-67.1%)，中位PFS为7.3个月(95%CI，5.3-10.8)，中位OS为30.0个月(95%CI，18.7-NR)，ORR为23.3%(95%CI，11.8%-38.6%)。

在安全性方面，该联合疗法的耐受性良好，未观察到新的安全性信号。93.5%的患者出现了任何等级的治疗相关不良反应(TRAE)，其中23.9%的患者出现了3级或以上的不良反应。16名患者(9.3%)出现了严重的TRAE，2名患者(1.2%)出现了5级非TRAE。

发生率超过10%的最常见TRAE为恶心(任何等级，59.6%;3级或以上，1.7%)、气喘(43.3%;2.3%)、贫血(26.3%;9.4%)、腹泻(25.1%;1.7%)、头痛(14.0%;0.0%)、潮热(14.0%;0.0%)、关节痛(12.9%;0.0%)、呕吐(11.1%;0.6%)、食欲下降(11.1%;0.0%)、疲劳(11.1%;0.6%)和注射部位疼痛(10.5%;0.6%)。

研究中报告的免疫相关不良反应包括甲状腺功能减退(11.7%;0.0%)、甲状腺功能亢进(7.0%;0.0%)、药物过敏(1.2%;0.0%)、肌炎(1.2%;0.0%)、肾功能衰竭(1.2%;0.6%)、风湿性疾病(0.6%;0.0%)、肝功能衰竭(0.6%;0.6%)、结肠炎(0.6%;0.6%)、急性胰腺炎(0.6%;0.6%)和肾上腺功能不全(0.6%;0.6%)。

港安健康温馨提示：与ER阳性、HER2阴性转移性乳腺癌的二线和三线治疗的现行标准相比较，在BRCA基因突变人群中，该研究结果表明，除了PARP抑制剂和免疫治疗外，ER信号抑制对这些患者仍然很重要。内地患者如有治疗需求，可联系港安健康国际医疗预约香港看病，使用进口新药新疗法治疗。港安健康已经为内地患者开通了前往香港就医绿色服务通道，能够为患者提供香港医院床位加急预约、检查治疗优先安排、香港专家多学科联合会诊、香港医疗签证办理等一站式就医服务。‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

参考来源：

1. Guiu S, Balmana J, Lemercier P, et al. Combination of Olaparib, Durvalumab and fulvestrant in patients with advanced ER-positive, HER2-negative breast cancer harboring homologous recombination repair (HRR) deficiency or microsatellite instability (MSI): results of the international phase II DOLAF trial. Presented at: 2024 ESMO Breast Cancer Annual Congress; May 15-17, 2024; Berlin, Germany. Abstract 179O.

2. Domchek SM, Postel-Vinay S, Im SA, et al. Olaparib and Durvalumab in patients with germline BRCA-mutated metastatic breast cancer (MEDIOLA): an open-label, multicentre, phase 1/2, basket study. Lancet Oncol. 2020;21(9):1155-1164. doi:10.1016/S1470-2045(20)30324-7

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