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IBI343是一种全人源抗CLDN18.2抗体，具有独特的IgG1 Fc沉默结构，与拓扑异构酶抑制剂有效载荷连接，具有位点特异性连接和可裂解连接。该制剂的体内安全性已得到证实，没有抗体依赖性细胞毒性介导的消化道毒性，体内疗效具有靶向和旁观者杀伤效应。在1a/1b期试验中耐受性良好，消化道毒性低，无ILD病例。除了胰腺和胆道肿瘤患者外，IBI343在胃癌/胃食管交界处腺癌CLDN18.2中度和高表达患者中也观察到了令人鼓舞的疗效。
IBI343临床试验动态
1a/1b 期试验包括剂量递增和扩增两部分。剂量递增部分招募了根据RECIST 1.1标准可评估或可测量的晚期实体瘤患者，无论CLDN18.2是否表达。扩增部分的资格标准包括 CLDN18.2 阳性表达的晚期胃癌/GEJ 腺癌或胰腺导管腺癌(PDAC)，CLDN18.2 阳性表达的定义是至少 1%的肿瘤细胞出现任何强度的膜状染色。根据 RECIST 1.1 标准，剂量扩增的患者还需要有可测量的疾病。在剂量递增期间，符合条件的患者每3周静脉注射一次IBI343，剂量分别为10 mg/kg(6例)、8 mg/kg(3例)、6 mg/kg(3例)、3 mg/kg(5例)、1 mg/kg(1例;加速滴定)或0.3 mg/kg(1例;加速滴定)。
在剂量扩增中，二线或二线以上胃癌/胃食管交界处腺癌或PDAC患者，且至少40%的肿瘤细胞CLDN18.2表达至少为IHC 2+，给予8毫克/千克剂量的IBI343。另一个队列进一步评估了二线或二线以上胃癌/胃食管交界处腺癌或PDAC患者的6毫克/千克剂量，这些患者的1%至39%肿瘤细胞或至少40%肿瘤细胞的CLDN18.2表达至少为IHC 2+。3毫克/千克的剂量还被进一步用于二线或二线以上胃癌/胃食管交界处腺癌患者的研究，这些患者至少40%的肿瘤细胞上有CLDN18.2表达，至少IHC 2+。
研究的主要终点是安全性和确定第二阶段的推荐剂量。次要终点包括符合 RECIST 1.1 标准的疗效结果。港安健康国际医疗指出，值得注意的是，19 名患者完成了剂量升级，140 名患者参加了剂量扩增。在剂量递增期间，6名接受10 mg/kg剂量IBI343治疗的患者中有2名出现了剂量限制性毒性反应，其中1名患者出现4级骨髓抑制，另一名患者出现4级中性粒细胞计数减少和3级发热性中性粒细胞减少。
虽然共有 419 名患者接受了预筛选，但有 159 名患者入组/接受了治疗;在 2024 年 1 月 15 日数据截止时，47.8% 的剂量升级或扩增入组患者仍在接受治疗。患者不符合条件的原因(n = 260)包括不符合 CLDN 条件(43.4%)、缺乏靶病变(23.1%)、撤回同意(1.6%)、死亡(0.4%)或其他(31.5%)。
在两部分试验中，按剂量划分的停药率包括：0.3 毫克/千克 100%、1 毫克/千克 100%、3 毫克/千克 80.0%、6 毫克/千克 54.4%、8 毫克/千克 35.3% 和 10 毫克/千克 50.0%。所有组群的停药原因包括疾病进展(34.6%)、死亡(5.0%)、AE(2.5%)和其他(10.1%)。
所有入组患者(n = 159)的中位年龄为 58.0 岁(25-84 岁)。大多数患者为男性(61.0%)，东亚人(94.3%)，ECOG表现为1(82.4%)。患者罹患的肿瘤包括胃癌/胃食管交界处腺癌(66.7%)、PDAC(25.2%)和其他肿瘤(8.1%)。此外，患者之前接受过 1 次(30.5%)、2 次(41.5%)或至少 3 次(29.0%)治疗。61.0%的患者曾接受过免疫治疗，30.2%的患者曾接受过伊立替康治疗。
在至少接受过一次基线后肿瘤评估的CLDN18.2阳性胃癌/胃食管交界处腺癌患者疗效有效人群(n = 99)中，73.7%的患者曾接受过2种或2种以上的治疗，82.0%的患者曾接受过免疫治疗。其中56%的患者在至少75%的肿瘤细胞上表达CLDN18.2;34%的患者在40%到74%的肿瘤细胞上表达CLDN18.2;10%的患者在1%到39%的肿瘤细胞上表达CLDN18.2。
IBI343临床疗效数据
港安健康国际医疗介绍，在胃癌/胃食管腺癌人群的疗效方面，在所有剂量水平上治疗中高表达CLDN18.2(免疫组化[IHC]2+/3+，至少40%的肿瘤细胞)的患者(n = 89)，总反应率(ORR)为32.6%(95% CI，23.0%-43.3%)，疾病控制率(DCR)为80.9%(95% CI，71.2%-88.5%)。
研究人员根据IBI343剂量水平和CLDN18.2表达水平分析了晚期胃癌/胃食管交界处腺癌患者的ORR和DCR。接受 6 毫克/千克剂量治疗的患者(n = 48)中，至少 40% 的肿瘤细胞中 CLDN18.2 表达为 IHC 2+/3+ 的患者的 ORR 和 DCR 分别为 31.2%(95% CI，18.7%-46.3%)和 89.6%(95% CI，77.3%-96.5%)。在至少75%的肿瘤细胞IHC 2+/3+表达CLDN18.2的患者(n = 30)中，服用6 mg/kg IBI343的ORR和DCR分别为36.7%(95% CI，19.9%-56.1%)和93.3%(95% CI，77.9%-99.2%)。
在至少40%的肿瘤细胞IHC 2+/3+表达CLDN18.2并接受8 mg/kg剂量IBI343治疗的晚期胃癌/胃食管腺癌患者中(n = 29)，ORR为41.4%(95% CI，23.5%-61.1)，DCR为82.8%(95% CI，64.2%-94.2%)。在至少75%的肿瘤细胞IHC 2+/3+表达CLDN18.2的患者中，ADC的剂量为8 mg/kg时，上述比率分别为47.1%(95% CI，23.0%-72.2%)和88.2%(95% CI，63.6%-98.5%)。
在至少有40%的肿瘤细胞IHC 2+/3+表达为CLDN18.2的患者中，6毫克/千克剂量的中位反应持续时间(DOR)为5.8个月(95% CI，4.2-NC)。8 毫克/公斤剂量的中位反应持续时间无法计算(NC;95% CI，3.1-NC)。
中位随访时间分别为7.2个月和4.6个月时，CLDN18.2在至少40%的肿瘤细胞上表达为IHC 2+/3+的患者的中位无进展生存期(PFS)分别为6毫克/公斤5.6个月(95% CI，4.2-7.3)和8毫克/公斤5.5个月(95% CI，4.2-NC)。港安健康国际医疗补充，在至少75%的肿瘤细胞IHC 2+/3+表达CLDN18.2的患者中，6 mg/kg剂量的中位PFS为6.8个月(95% CI，4.2-NC)，8 mg/kg剂量的中位PFS为5.5个月(95% CI，4.2-NC)，中位随访时间分别为7.2个月和4.6个月。
IBI343临床安全数据
安全性研究结果显示，接受IBI343治疗的胃癌/胃食管交界处腺癌和其他晚期实体瘤患者(n = 159)的3级及以上胃肠道(GI)不良反应(AEs)发生率较低。3级或以上消化道不良反应包括呕吐(1.9%)、恶心(1.3%)和食欲下降(1.3%)。24.5%的患者出现低白蛋白血症，但所有情况均为1级或2级。值得注意的是，没有间质性肺病(ILD)的报告。
在所有剂量水平的所有治疗患者中，无论肿瘤类型如何，93.7%的患者发生了任何等级的治疗突发AEs(TEAEs)，其中49.7%的患者发生了3级或以上的TEAEs，37.7%的患者发生了3级或以上的治疗相关TEAEs。严重AE和严重治疗相关AE的发生率分别为32.7%和18.2%。
分别有37.7%和27.7%的患者因TEAE和治疗相关TEAE而中断剂量;分别有8.8%和7.5%的患者因TEAE和治疗相关TEAE而减少剂量;分别有5.7%和1.3%的患者因TEAE和治疗相关TEAE而停止治疗。没有死亡病例被认为与治疗有关。
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参考来源：
Liu JJ, Yu X, Zhang J, et al. Anti-claudin 18.2 (CLDN18.2) antibody-drug conjugate (ADC) IBI343 in patients (pts) with solid tumors and gastric/gastro-esophageal junction adenocarcinoma (G/GEJ AC): a phase I study. Ann Oncol. 2024;35(suppl 1):S160. 10.1016/j.annonc.2024.05.311
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