肝细胞癌是常见的肝癌形式，通常是在无法选择手术治疗时才被诊断出来，患者迫切需要新的治疗方案。港安健康国际医疗介绍，美国食品和药物管理局(FDA)于近日受理了一项补充生物制品许可申请(sBLA)，该申请旨在批准Nivolumab+Ipilimumab(Opdivo+Yervoy)双免疫疗法联合用于不可切除肝细胞癌(HCC)成年患者的一线治疗。
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2020年3月，FDA根据1/2期CheckMate040试验(NCT01658878)的数据，加速批准Nivolumab+Ipilimumab用于治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。
Nivolumab+Ipilimumab临床试验动态
三期CheckMate9DW试验(NCT04039607)的数据为sBLA提供了支持。CheckMate9DW是一项全球性、随机、开放标签研究，招募了对全身治疗无知觉的不可切除HCC患者。根据RECIST1.1标准，患者必须至少有一个可测量病灶，Child-Pugh评分为5分或6分，ECOG表现状态为0分或1分，且无主要门静脉侵犯。
研究人员以1:1的比例随机分配患者接受1毫克/千克的Nivolumab加3毫克/千克的Ipilimumab治疗，每3周1次，最多4个周期，然后接受480毫克的Nivolumab治疗，每4周1次;或由研究人员根据体重选择8毫克或12毫克的仑伐替尼治疗，每天1次，或400毫克的索拉非尼治疗，每天2次。治疗一直持续到疾病进展、出现不可接受的毒性或撤销同意为止。实验组的最长治疗时间为2年。
患者按病因(乙型肝炎vs丙型肝炎vs未感染)、大血管侵犯/肝外播散(有vs无)和甲胎蛋白水平(<400ng/mLvs≥400ng/mL)进行分层。OS是试验的主要终点。港安健康国际医疗指出，主要次要终点包括根据RECIST1.1标准由盲法独立中央审查(BICR)评估的总反应率(ORR)和反应持续时间(DOR);以及症状恶化时间。根据RECIST1.1标准，BICR评估的无进展生存期(PFS)和安全性是关键的探索性终点。
Nivolumab+Ipilimumab临床效果数据
其他数据显示，接受Nivolumab+Ipilimumab治疗的患者的ORR为36%(95%CI，31%-42%)，而接受索拉非尼或仑伐替尼治疗的患者的ORR为13%(95%CI，10%-17%)(P<.0001)。在实验组中，完全应答率、部分应答率、病情稳定率和病情进展率分别为7%、29%、32%和20%。对照组的这一比例分别为2%、11%、62%和14%。分别有12%和11%的患者无法进行反应评估。双免疫治疗组的中位应答时间为2.2个月(范围为1.1-11.6)，而索拉非尼或仑伐替尼治疗组为3.7个月(范围为0.6-11.2)。Nivolumab+Ipilimumab的中位DOR为30.4个月(95%CI，21.2-无法评估)，而索拉非尼或仑伐替尼的中位DOR为12.9个月(95%CI，10.2-31.2)。
Nivolumab+Ipilimumab的中位PFS为9.1个月(95%CI，6.6-10.5)，索拉非尼或仑伐替尼为9.2个月(95%CI，7.9-11.1)(HR，0.87;95%CI，0.72-1.06)。实验组18个月和24个月的PFS率分别为34%和28%。对照组的18个月和24个月PFS率分别为18%和12%。
在安全性方面，Nivolumab+Ipilimumab的中位治疗时间为4.7个月(小于1至24.4个月)(n=332)，而索拉非尼或仑伐替尼的中位治疗时间为6.9个月(小于1至45.8个月)(n=325)。84%的实验组患者出现了任何级别的治疗相关不良反应(TRAEs)，而91%的对照组患者出现了这些不良反应;3/4级TRAEs发生率分别为41%和42%。Nivolumab+Ipilimumab治疗组中有28%的患者出现了严重的任何等级TRAEs，其中25%的患者出现了严重的3/4级TRAEs。港安健康国际医疗补充，14%接受索拉非尼或仑伐替尼治疗的患者出现了严重的任何等级TRAEs，其中13%出现了严重的3/4级TRAEs。
18%的Nivolumab+Ipilimumab组患者因出现任何等级的TRAEs而终止治疗，而索拉非尼或仑伐替尼组的这一比例为10%。导致治疗中断的3/4级TRAE发生率分别为13%和6%。在至少10%的患者中，最常见的任何等级TRAEs包括高血压(Nivolumab+Ipilimumab，2%;索拉非尼或仑伐替尼，41%)、腹泻(14%;35%)、掌跖红斑综合征(2%;30%)、瘙痒(28%，3%)、甲状腺功能减退(12%;24%)、食欲下降(7%;22%)、天冬氨酸氨基转移酶升高(20%;8%)、蛋白尿(0%;20%)、丙氨酸氨基转移酶升高(19%;6%)、皮疹(19%;9%)、气喘(10%;16%)、疲劳(8%;15%)、发音障碍(<1%;15%)、脂肪酶升高(11%;6%)、体重下降(2%;11%)、甲状腺功能亢进(10%;2%)和恶心(6%;10%)。
在Nivolumab+Ipilimumab治疗组中，任何级别和3/4级免疫介导AE的发生率分别为58%和28%。29%的患者因免疫介导的不良反应而接受大剂量类固醇治疗，13%的患者因这些毒性反应而中断治疗。实验组最常见的免疫介导AE包括肝炎(任何级别，19%;3/4级，15%)、甲状腺功能减退/甲状腺炎(19%;<1%)、皮疹(15%;4%)、甲状腺功能亢进(11%;<1%)、腹泻/结肠炎(8%;5%)、肾上腺功能不全(5%;2%)、肾上腺功能减退(3%;1%)、肺炎(2%;<1%)、肾炎和肾功能不全(2%;<1%)、过敏(1%;0%)和糖尿病(<1%;<1%)。
港安健康温馨提示：与其他现有治疗方案相比，Nivolumab+Ipilimumab双免疫疗法显示出更优越的生存获益，为无法手术的肝细胞癌患者带来新的一线治疗选择。内地患者如有治疗需求，可联系港安健康国际医疗预约香港看病，使用进口新药新疗法治疗。港安健康已经为内地患者开通了前往香港就医绿色服务通道，能够为患者提供香港医院床位加急预约、检查治疗优先安排、香港专家多学科联合会诊、香港医疗签证办理等一站式就医服务。
参考来源：
1. Bristol Myers Squibb receives US Food and Drug Administration sBLA acceptance for first-line treatment of unresectable hepatocellular carcinoma. News release. Bristol Myers Squibb. August 21, 2024. Accessed August 21, 2024.
2. Galle PR, Decaens T, Kudo M, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): first results from CheckMate 9DW. J Clin Oncol. 2024;42(suppl 17):LBA4008. doi:10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA4008
3. FDA grants accelerated approval to nivolumab and ipilimumab combination for hepatocellular carcinoma. FDA. March 10, 2020. Accessed August 21, 2024.
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