MTAP缺失尿路上皮癌有什么新药可用？IDE397初显抗肿瘤活性

第36届EORTC-NCI-AACR分子靶点与癌症治疗研讨会上公布了一项1期试验扩增队列的中期结果，港安健康国际医疗介绍，新型MAT2A抑制剂IDE397在MTAP缺失尿路上皮癌或非小细胞肺癌(NSCLC)患者中显示出抗肿瘤活性，产生了初步应答，且安全性可控。

港安健康科普

　　

IDE397是一种强效的选择性异构MAT2A抑制剂，它利用MTAP和MAT2A之间的合成致死关系来实现潜在的治疗效果。MTAP的缺失通常会造成对MAT2A的依赖，从而导致抑制甲基转移酶PRMT5的代谢物MTA的积累，以及通过抑制MAT2A导致的SAM的减少。这就导致了前核糖核酸剪接缺陷，并阻碍了有效的DNA复制和DNA损伤修复调节。

　　

IDE397临床试验进展

为了评估IDE397的治疗潜力，研究人员开展了多项早期研究。在目前的开放标签、多中心、多剂量、1期剂量递增研究(NCT04794699)中，该药物正在通过下一代测序(NGS)对携带MTAP同源缺失或通过免疫组化(IHC)发现MTAP缺失的NSCLC或尿路上皮癌患者进行评估。NSCLC患者必须至少已接受过一次转移性治疗，并且在接受抗PD-(L)1和/或靶向治疗后病情有所进展。对于尿路上皮癌患者，则需要接受过一次以上的治疗，并且在接受细胞毒和抗PD-(L)1治疗后病情有所进展。

　　

截至数据截止日，共有27名患者加入了RP2D的研究。48%的患者通过NGS检测到MTAP缺失，52%的患者通过IHC检测到MTAP缺失。既往治疗线的中位数为2至3线(范围为1至7线)，大多数患者接受了1至2线治疗(67%)。分别有96%和74%的患者接受过化疗和检查点抑制治疗。研究的主要终点是IDE397的剂量限制性毒性以及确定该药物的最大耐受剂量和/或RP2D。港安健康国际医疗补充，次要终点包括药代动力学、药效学和初始抗肿瘤活性。

IDE397初步临床数据

在单药治疗队列中，33%的可评估患者(n=27)在使用IDE397的每日30毫克第2期推荐剂量(RP2D)后获得了确诊总反应，其中包括1例完全反应和8例部分反应(PR)。按肿瘤类型对反应进行的进一步评估显示，鳞状非小细胞肺癌患者的确诊总反应率(ORR)为38%(8例)，非小细胞腺癌患者为22%(9例)，尿路上皮癌患者为40%(10例)。疾病控制率(DCR)为93%。

　　

截至2024年8月22日数据截止日，15名患者仍在继续治疗，其中包括7名应答者。中位治疗时间尚未达到，但已超过6.2个月。中位应答时间约为2.7个月。应答持续时间(DOR)和无进展生存期(PFS)数据尚不成熟。

　　

在接受IDE397治疗的患者中，可评估样本(21人)的循环肿瘤DNA(ctDNA)减少。ctDNA分子反应率(MMR)为81%。此外，港安健康国际医疗介绍，17名患者的ctDNA减少了50%或更多，33%的患者ctDNA减少了90%或更多。所有分子反应均在首次ctDNA评估时报告。

　　

在安全人群(n=28)中，IDE397未观察到与治疗相关的停药或严重AEs，在接受至少6个周期治疗的几名患者中，报告了长期耐受性。54%的患者出现了任何等级的治疗相关不良反应(TRAEs)，其中18%为3级或以上。82%的患者报告了任何等级的治疗突发AEs(TEAEs)，其中39%为3级或以上。常见的任何等级TEAE和TRAE包括疲劳(TEAE，32%;TRAE，11%)、周围神经病变(29%;25%)、食欲下降(25%;11%)、便秘(21%;4%)、血肌酐升高(18%;11%)、恶心(18%;11%)和气喘(18%;7%)。

　　

此次分析还报告了IDE397和sacituzumab govitecan-hziy(Trodelvy)治疗MTAP缺失尿路上皮癌的首个初步临床病例研究结果。一名同时患有MTAP缺失和FGFR3-TACC3融合的患者在12周时达到了RECIST1.1标准的PR，目前仍在继续治疗。此外，2名MTAP缺失型尿路上皮癌患者在首次分子反应评估时报告ctDNA减少了95%以上，表明联合用药后反应迅速。

　　

基于这些数据，研究人员计划除了正在进行的评估AMG193加IDE397治疗MTAP缺失实体瘤的1/2期联合研究(NCT05975073)外，还将启动一项1期联合扩大队列研究，评估IDE397加sacituzumab govitecan治疗MTAP缺失尿路上皮癌。IDE397的单药扩大队列研究将在RP2D阶段继续进行，研究对象是NSCLC和尿路上皮癌。该研究揭示了该药物的作用机制和毒性特征，为进一步进行与PRMT5和拓扑异构体的联合试验提供了明确的依据。与PRMT5和含拓扑异构酶有效载荷的抗体药物共轭物在MTAP缺失实体瘤中的进一步联合试验提供了明确的依据。

港安健康温馨提示：新型MAT2A抑制剂IDE397在非小细胞肺癌和MTAP缺失的尿路上皮癌中观察到初步的临床疗效和安全性特征。期待该疗法能够获得更好的试验结果，尽快应用于临床，造福更多肿瘤患者。想要了解更多关于肿瘤癌症新型治疗方法，具体可咨询港安健康国际医疗。‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

参考来源：

　　

Herzberg B, Johnson M, Kim CG, et al. Phase 1 expansion results of IDE397, a first-in-class, oral, MAT2A inhibitor in MTAP deleted non-small cell lung cancer and urothelial cancer. Presented at: EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics; October 23-25, 2024; Barcelona, Spain. Abstract LBA501.

　　

IDEAYA announces positive interim phase 1 expansion data of IDE397 in MTAP-deletion urothelial and lung cancer as late-breaker oral presentation at EORTC-NCI-AACR 2024. News release. IDEAYA. October 25, 2024. Accessed October 29, 2024.

　　

Study of IDE397 in participants with solid tumors harboring MTAP deletion. ClinicalTrials.gov. Updated June 27, 2024. Accessed October 29, 2024.

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