雌激素受体(ER)阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者在一线接受内分泌治疗后，会对细胞周期或PI3K/AKT/mTOR通路的内在改变产生耐药性，或对获得性ESR1突变产生耐药性，导致疾病进展。港安健康国际医疗介绍，根据对ELECTRA(NCT05386108)1b期研究部分和ELEVATE(NCT05563220)2期研究C组的汇总分析数据，无论ESR1基因突变状态如何，Elacestrant+Abemaciclib(Orserdu+Verzenio)联合疗法可为ER阳性/HER2阴性、既往接受过内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗的进展期或转移性乳腺癌患者带来临床获益，且安全性可接受。
Elacestrant+Abemaciclib临床试验进展
治疗和CDK4/6抑制剂(阿培莫司除外)，ECOG表现状态为0或1。具体到ELECTRA，患者必须接受过至少一种内分泌治疗，同时使用或不使用CDK4/6抑制剂，但不包括晚期阿柏西尼(Abemaciclib)。在晚期或转移性病例中，患者最多可接受过两线化疗，而且不需要有脑转移也可纳入。
共有27名患者参与了1b期研究，他们接受了Elacestrant治疗，每天一次，剂量从258毫克到345毫克不等，外加Abemaciclib，每天两次，剂量从100毫克到150毫克不等。要符合ELEVATE研究C组的条件，患者必须在晚期阶段接受过1到2种内分泌治疗和CDK4/6抑制剂(不包括Abemaciclib)，并且不能在晚期或转移阶段接受过化疗。共有30名患者参与了该研究的第二阶段，他们服用的Elacestrant剂量为每天一次，每次345毫克，加上每天两次，每次150毫克的Abemaciclib。纳入汇总分析的患者(n=42)的中位年龄为60岁(29-84岁)，均为女性。转移部位包括内脏(71%)、肝脏(41%)、肺(26%)和骨骼(48%)。此外，53%的患者有ESR1突变，28%有PIK3CA突变。12%的患者存在原发性内分泌抵抗。
患者曾接受过中位数为1次的晚期或转移性疾病治疗，治疗次数从1次到6次不等。所有患者都曾接受过CDK4/6抑制剂治疗，其中55%的患者接受过palbociclib(Ibrance)治疗，40%的患者接受过ribociclib(Kisqali)治疗，5%的患者同时接受过两种药物治疗。大多数患者(71%)因晚期或转移性疾病曾接受过一种内分泌治疗;分别有26%和2%的患者曾接受过2种或3种内分泌治疗。内分泌治疗的类型包括氟维司群(Faslodex;52%)、芳香化酶抑制剂(AI;71%)、他莫昔芬(7%)以及他莫昔芬和一种AI(5%)。此外，港安健康国际医疗补充，14%的患者曾接受过一次化疗，2%的患者曾接受过两次化疗。
参与ELECTRA研究的患者有以下临床特征值得注意：74%的患者有内脏转移，70%的患者曾接受过氟维司群治疗，52%的患者曾因晚期或转移性疾病接受过2次或2次以上的内分泌治疗，26%的患者有原发性内分泌耐药，46%的患者有ESR1突变肿瘤，25%的患者有PIK3CA突变疾病。在ELEVATE的C组中，73%的患者有内脏转移，43%的患者曾接受过氟维司群治疗，17%的患者曾因晚期或转移性疾病接受过2次内分泌治疗，7%的患者有原发性内分泌抵抗，一半的患者有ESR1突变疾病，32%的患者有PIK3CA突变肿瘤。
Elacestrant+Abemaciclib临床疗效数据
在2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布的ELECTRA第3组和ELEVATE第C组的汇总数据显示，Elacestrant的日剂量为345毫克，加上Abemaciclib的日剂量为150毫克，每天两次(n=38)，该方案诱导的客观应答率(ORR)为18%，其中包括5%的完全应答(CR)率和13%的部分应答(PR)率;疾病稳定(SD)率为66%，16%的患者出现疾病进展。临床获益率(CBR)为84%。
数据截止时的中位随访时间为7.5个月，ELECTRA1b期研究中接受双联疗法的有效患者(n=27)的中位无进展生存期(PFS)为8.7个月(95%CI，6.1-16.6)。如果进一步细分，之前接受过内分泌治疗和CDK4/6抑制剂的患者(n=24)的中位无进展生存期为8.7个月(95%CI，6.1-16.6)，ESR1基因突变的患者(n=11)的中位无进展生存期为8.7个月(95%CI，2.0-无法计算[NC])，没有这些基因突变的患者(n=12)的中位无进展生存期为7.2个月(95%CI，1.9-NC)。先前接受内分泌治疗加CDK4/6抑制12个月或更长时间的患者(n=16)的中位PFS为16.6个月(95%CI，7.5-NC)。港安健康国际医疗指出，值得注意的是，ELEVATE研究C组的可评估患者(n=26/30)在数据截止时的中位PFS观察时间为4.6个月，因此无法评估中位PFS。
在ELECTRA的队列1(n=7)中，患者接受了每日一次剂量为258毫克的Elacestrant和每日两次剂量为100毫克的Abemaciclib治疗，ORR为29%，全部为PR;SD率为29%，43%的患者出现了疾病进展。CBR为57%，24周CBR也是57%。在该研究的队列2(n=7)中，患者服用Elacestrant，每天一次，剂量为345毫克，同时服用Abemaciclib，每天两次，剂量为100毫克，ORR为29%，全部为PR;SD率为43%，29%的患者病情进展。这组患者的CBR为71%，24周CBR为57%。最后，在研究的第3组(n=12)中，患者接受了2期推荐剂量(RP2D)的联合用药，即每天一次345毫克的Elacestrant和每天两次150毫克的Abemaciclib。这些患者的ORR为25%，其中CR率为8%，PR率为17%;SD率为58%，17%的患者出现疾病进展。
在整个ELECTRA队列中，中位生存期也按剂量水平进行了评估。在接受RP2D组合治疗的可评估患者中(n=12)，中位PFS为8.7个月(95%CI，7.2-NC)。在接受Elacestrant治疗的患者中，每日一次剂量为345毫克，Abemaciclib每日两次剂量为100毫克(n=7)，中位PFS为7.5个月(95%CI，1.9-NC)。最后，每日一次剂量为258毫克的Elacestrant和每日两次剂量为100毫克的Abemaciclib(n=8)的中位PFS为8.4个月(95%CI，1.7-17.3)。
港安健康国际医疗介绍，在ELEVATE的C组(n=26)中，患者接受Elacestrant治疗，每天一次，剂量为345毫克，同时服用Abemaciclib，每天两次，剂量为150毫克，ORR为15%。CR、PR和SD率分别为4%、12%和69%;15%的患者出现疾病进展。该组患者的CBR为85%。该治疗组的平均观察时间未达到24周。
汇总分析(n=24)的数据显示，在接受RP2D方案治疗的患者中，20%或以上的患者最常见的治疗突发不良反应(AEs)为腹泻(所有级别，83%;3级，5%)、恶心(64%;5%)、呕吐(41%;2%)、乏力(36%;5%)、中性粒细胞计数减少或中性粒细胞减少;3级，5%)、恶心(64%;5%)、呕吐(41%;2%)、疲劳(36%;5%)、中性粒细胞计数减少或中性粒细胞减少(33%;26%)、贫血(24%;7%)、便秘(21%;0%)和食欲减退(21%;0%)。值得注意的是，治疗期间未观察到四级不良反应。
参考来源：
Rugo HS, Tolaney SM, Chan N, et al. Elacestrant plus abemaciclib (abema) combination in patients (pts) with estrogen receptor-positive (ER+), HER2-negative (HER2-) advanced or metastatic breast cancer (mBC). Presented at: 2024 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 10-13, 2024; San Antonio, TX. Poster PS7-07.
Ibrahim NK, Hamilton EP, Kim S-B, et al. Elacestrant in combination with abemaciclib in patients (pts) with brain metastasis from estrogen receptor-positive (ER+), HER2-negative (HER2-) breast cancer: Preliminary data from ELECTRA, an open-label, multicenter, phase 1b/2 study. J Clin Oncol. 2024;42(suppl 16):1064. doi:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.1064
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