Larotrectinib临床试验动态
1/2期SCOUT试验(NCT02637687)评估了36名21岁以下的晚期实体瘤患者，2期NAVIGATE篮子研究(NCT02576431)纳入了19名12岁及以上的晚期TRK融合阳性实体瘤患者。共有55名TRK融合阳性的原发性中枢神经系统肿瘤患者被纳入这项分析。在SCOUT试验中，允许采取“观望”态度。治疗中未出现疾病进展迹象的患者可停止Larotrectinib治疗，并按照试验方案积极监测病情进展。如果出现病情进展，研究人员将评估Larotrectinib再治疗的反应。
该IRC评估分析的数据截止日期为2023年7月20日，儿科患者接受的Larotrectinib剂量为100毫克/平方米(最大100毫克)，每天两次。调查的主要终点是IRC根据神经肿瘤学反应评估标准评估的ORR。次要终点包括DOR、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。
患者的中位年龄为11岁(0-79岁)。小于18岁的儿童患者占研究人数的69%，18岁及以上的成人患者占研究人数的31%。大多数患者为女性(51%)。此外，大多数患者的ECOG表现为0(56%)，而ECOG表现为1或2的患者分别占29%和9%。
在遗传特征方面，分别有22%、67%和11%的患者出现NTRK1、NTRK2和NTRK3基因融合。肿瘤组织学包括高级别胶质瘤(HGG;58%)、低级别胶质瘤(LGG;27%)和其他类型肿瘤(15%)。儿童LGG和HGG的诊断基于局部部位的评估，没有进行系统的分子检测，包括甲基化分析。
港安健康国际医疗补充，共有76%的患者接受过系统治疗，75%的患者接受过手术治疗，51%的患者接受过放射治疗;之前接受过系统治疗的中位数为1次(范围为0-8次)。此外，24%的患者之前未接受过系统治疗，45%的患者之前接受过1次治疗，20%的患者之前接受过2次治疗，11%的患者之前接受过3次或更多次治疗。
Larotrectinib临床治疗数据
儿科组患者(n=38)的总反应率(ORR)为37%(95%CI，22%-54%)，24周DCR为74%(95%CI，57%-87%)。成人患者组(n=17)的这一比率分别为6%(95%CI，0%-29%)和12%(95%CI，1%-36%)。此外，儿童组和成人组的最佳总体反应分别包括完全反应(CR;8%;0%)、部分反应(PR;29%;6%)、疾病稳定(SD;45%;41%)和疾病进展(PD;13%;41%);但也有一些患者无法评估(NE;5%;12%)。
在HGG儿童患者(n=18)中，ORR为33%(95%CI，13%-59%)，包括CR(11%)、PR(22%)、SD(50%)、PD(11%)和NE(6%)等最佳总体反应。24周的DCR为72%(95%CI，47%-90%)。在LGG小儿患者(n=12)中，ORR为42%(95%CI，15%-72%)，其中最佳总体反应为PR(42%)、SD(50%)和PD(8%)。24周DCR为92%(95%CI，62%-100%)。在其他肿瘤类型的儿科患者中(n=8)，ORR为38%(95%CI，9%-76%)，包括CR(13%)、PR(25%)、SD(25%)、PD(25%)和NE(13%)的最佳总体反应。24周DCR为50%(95%CI，16%-84%)。
关于PFS，在中位随访40个月的儿童群体中，中位PFS为20个月(95%CI，11-51)，3年PFS率为43%(95%CI，24%-61%)。在成人中，中位随访时间为5个月，中位PFS为3个月(95%CI，2-12)，3年PFS率为0。
港安健康国际医疗介绍，关于OS，在中位随访46个月的儿童群体中，未达到中位OS(95%CI，33-NE)，3年OS率为64%(95%CI，46%-81%)。在成人患者中，中位随访时间为19个月，中位OS为19个月(95%CI，4-22)，3年OS率为15%(95%CI，0%-41%)。儿童患者的中位DOR为17个月(95%CI，6-NE)，3年DOR率为37%(95%CI，0%-75%)。成人患者的DOR中位数为11个月(95%CI，NE-NE;随访中位数，NE)，3年DOR率为0%。
在SCOUT研究中，4名LGG患者和1名HGG患者进入了“观望”期。中位观察期为20个月(4-29个月)。一名LGG患者因未按要求进行肿瘤评估就诊而退出了“观察期”分析。重要的是，这项分析中的5名患者均无病情进展记录，且在数据截止日期时均健在。在停用Larotrectinib前或停药时，“观望”人群中的最佳应答为病理CR(n=1;首次“观望”前的中位治疗时间为11个月[范围为11-11])、PR(n=1;中位治疗时间，27个月[范围，27-27])和SD(n=3;中位治疗时间，28个月[范围，23-31])。
在安全性方面，58.2%的患者出现了治疗相关不良反应(TRAEs)，主要为1/2级，但也有9.1%的患者出现了3/4级TRAEs，包括γ-谷氨酰转移酶水平升高、高血糖、高钠血症、低钠血症、中性粒细胞计数减少和转氨酶水平升高。研究人员注意到，没有患者因TRAE而中断治疗。然而，14.5%的患者出现了与治疗无关的治疗中断。
最常见的任何等级TRAE包括丙氨酸氨基转移酶水平升高(23.6%)、天冬氨酸氨基转移酶水平升高(16.4%)、贫血(9.1%)、呕吐(5.5%)、头痛(3.6%)、腹泻(1.8%)和咳嗽(1.8%)。5.5%的患者出现了严重的TRAE，14.5%的患者因TRAE而需要调整剂量。
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