港安健康科普
Avutometinib是一种口服RAF/MEK抑制剂，可抑制MEK1/2激酶活性，并诱导MEK与ARAF、BRAF和CRAF形成非活性复合物，从而通过最大程度地抑制RAS/MAPK通路，产生更全面、更持久的抗肿瘤反应。与目前可用的纯MEK抑制剂相比，Avutometinib既能阻断MEK激酶活性，又能阻断RAF磷酸化MEK的能力。这种独特的机制使得Avutometinib能够阻断MEK信号传导，而不会出现MEK的代偿性激活，而代偿性激活似乎限制了纯MEK抑制剂的疗效。
Defactinib是一种口服选择性抑制剂，可抑制非受体蛋白酪氨酸激酶的焦点粘附激酶(FAK)和富脯氨酸酪氨酸激酶-2(Pyk2)。FAK和Pyk2整合来自整合素和生长因子受体的信号，调节细胞的增殖、存活、迁移和侵袭。研究表明，FAK的活化介导了对多种抗癌药物(包括RAF和MEK抑制剂)的耐药性。
Avutometinib+Defactinib临床试验动态
随机、开放标签的2期RAMP201试验(NCT04625270)评估了双靶向疗法Avutometinib+Defactinib与Avutometinib单药治疗复发性低级别浆液性卵巢癌患者的安全性和有效性，试验结果支持这一决定。2024年10月在爱尔兰都柏林举行的国际妇科癌症学会(IGCS)2024年年会上分享了相关数据。
RAMP201试验包括4个部分：A部分，根据ORR确定Avutometinib+Defactinib或Avutometinib单药治疗的最佳方案;B部分，确定A部分选择的最佳方案的疗效;C部分，评估A部分确定的最佳方案的其他疗效参数;D部分，评估较低剂量Avutometinib+Defactinib联合治疗的其他疗效参数。试验的扩展部分(B部分和C部分)确定了组合方案的疗效，即每周两次服用3.2毫克Avutometinib和每天两次服用200毫克Defactinib。
港安健康国际医疗介绍，纳入标准包括组织学证实的低级别浆液性卵巢癌、既往至少接受过一次治疗后疾病进展或复发、根据RECISTv1.1标准可测量的疾病、ECOG表现状态为1或更低、器官功能正常。如果患者曾患恶性肿瘤且自入选时算起复发不足3年、同时患有高级别卵巢癌或其他组织学疾病、并发心脏病或严重阻塞性肺部疾病以及曾患横纹肌溶解症等，则不能参与该研究。
Avutometinib+Defactinib临床治疗数据
主要分析的截止日期为2024年6月30日，通过盲法独立中央审查(BICR)，在所有可评估的可测量疾病患者中，经证实的总反应率(ORR)为31%(n=34/109;95%CI，23%-41%)，随访时间约为12个月。在KRAS野生型疾病患者中，确诊ORR为17%(n=9/52;95%CI，8%-30%)。在所有可评估的患者中，6个月或更长时间的疾病控制率(DCR)为61%，KRAS突变组为70%，KRAS野生型组为50%。
所有可评估患者的中位应答持续时间(DOR)为31.1个月(95%CI，14.8-31.1)，KRAS突变患者为31.1个月(95%CI，14.8-31.1)，KRAS野生型患者为9.2个月(95%CI，5.5-未估计[NE])。港安健康国际医疗介绍，所有可评估患者的中位无进展生存期(PFS)为12.9个月(95%CI，10.9-20.2)，KRAS突变组为22.0个月(95%CI，11.1-36.6)，KRAS野生型组为12.8个月(95CI，7.4-18.4)。
在安全性方面，10%的患者因不良反应(AEs)而中断治疗。最常见的治疗相关不良反应(任何级别，3级或以上)是恶心(67.0%，2.6%)、腹泻(58.3%，7.8%)和血肌酸磷酸激酶水平升高(60.0%，24.3%)。
此外，1期FRAME试验(NCT03875820)的结果也被纳入了NDA，该试验是Avutometinib+Defactinib治疗复发性LGSOC的首项研究。目前，复发性低级别浆液性卵巢癌患者(无论KRAS是否突变)正在参加国际3期RAMP301试验(NCT06072781)，这是一项针对初始适应症的确证研究，有可能支持扩大适应症(无论KRAS是否突变)。
港安健康温馨提示
双靶向疗法Avutometinib+Defactinib获得了FDA的优先审查，用于治疗复发性KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌患者，这为这种罕见的难治性肿瘤带来新的治疗选择。希望这款新疗法能够早日获批，尽快应用于临床，造福更多的肿瘤患者。想要了解更多关于肿瘤癌症新型治疗方法，具体可咨询港安健康。
参考来源：
Verastem Oncology announces FDA acceptance and priority review of new drug application for avutometinib in combination with defactinib for the treatment of recurrent KRAS mutant low-grade serous ovarian cancer. News release. Verastem Oncology. December 30, 2024. Accessed January 2, 2025.
Verastem Oncology receives orphan drug designation from FDA for avutometinib alone or in combination with defactinib in recurrent low-grade serous ovarian cancer. News release. Verastem Oncology. March 5, 2024. Accessed January 2, 2025.
Verastem Oncology completes rolling NDA submission to the FDA for avutometinib plus defactinib as a treatment for recurrent KRAS mutant low-grade serous ovarian cancer. News release. Verastem Oncology. October 31, 2024. Accessed January 2, 2025.
Verastem Oncology presents positive updated RAMP 201 data for avutometinib and defactinib combination in recurrent low-grade serous ovarian cancer at the International Gynecologic Cancer Society (IGCS) 2024 Annual Meeting. News release. Verastem Oncology. October 17, 2024. Accessed January 2, 2025.
A study of avutometinib (VS-6766) v. avutometinib (VS-6766) + defactinib in recurrent low-grade serous ovarian cancer with and without a KRAS mutation (RAMP 201). ClinicalTrials.gov. Updated March 12, 2024. Accessed January 2, 2025.
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