HIF-2α抑制剂Belzutifan曾在接受过预处理的晚期肾癌患者中显示出抗肿瘤活性。研究人员假设，与单独使用其中一种药物相比，使用Belzutifan与Cabozantinib联合的VEGFR靶向协同方法可能会为肾透明细胞癌(ccRCC)患者带来更多临床益处。港安健康国际医疗介绍，发表在2025年1月《柳叶刀肿瘤学》(Lancet Oncology)上的2期LITESPARK-003试验队列1的研究结果显示，前线Belzutifan+Cabozantinib(Welireg+Cabometyx)联合疗法可在未经治疗的晚期肾透明细胞癌患者中产生持久应答，且安全性可耐受。
Belzutifan+Cabozantinib临床试验进展
2023年，FDA批准Belzutifan用于治疗既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和血管内皮生长因子TKI治疗的晚期肾细胞癌患者。这一监管决定得到了三期LITESPARK-005试验(NCT04195750)结果的支持，与依维莫司(Afinitor;HR，0.75;95%CI，0.63-0.90;单侧P=.0008)相比，Belzutifan可显著改善无进展生存期(PFS)。
正在进行的开放标签单臂LITESPARK-003试验(NCT03634540)研究了Belzutifan联合Cabozantinib对既往未接受过治疗的晚期ccRCC患者(队列1)或既往接受过免疫疗法的ccRCC患者(队列2)的疗效和安全性。第2组患者的初步数据已在此前报道过。
在2018年9月27日至2023年1月10日期间，队列1共招募了50名年龄至少18岁、ECOG表现状态为0或1、根据RECIST1.1标准患有可测量疾病、既往未接受过系统治疗的局部晚期或转移性RCC患者。符合条件的患者还需具备适当的器官功能、血小板计数、肌酐或转氨酶水平以及胆红素水平。
港安健康国际医疗补充，如果患者之前接受过HIF-2α抑制剂、Cabozantinib或两种药物的治疗;在接受首剂研究疗法后2周内接受过骨转移放疗，或在接受首剂研究疗法后4周内接受过任何其他持续时间至少5天的骨外放疗;出现与之前放疗相关的临床并发症;或尚未从之前抗癌疗法的影响中恢复到基线水平或1级或更低的严重程度，则不能加入队列1。值得注意的是，有可治疗不良反应(AEs)的患者如果通过治疗控制了不良反应，也可以参加研究。
队列1的患者每天口服一次120毫克的Belzutifan，同时每天口服一次60毫克的cabozantinib，直到出现不可接受的AE、疾病进展或患者退出。为控制AEs，研究者可酌情将Belzutifan的剂量降至80毫克，每天一次，然后降至40毫克，每天一次。如果患者以给定剂量水平恢复治疗至少28天，且未再发生原AE，则可重新增加Belzutifan的剂量。如果每日一次的40毫克剂量导致不可接受的毒性，则停用Belzutifan。
也允许将Cabozantinib的剂量降至每日一次40毫克，然后再降至每日一次20毫克。如果每日一次的20毫克剂量导致不可接受的毒性，则停止使用Cabozantinib。根据研究者的决定，允许因毒性而中断Belzutifan和Cabozantinib治疗长达3周。因疾病进展以外的原因停用两种药物中任何一种的患者，可继续作为单药接受另一种药物的治疗。研究方案修正案允许临床病情稳定的疾病进展患者继续接受研究治疗，前提是研究者认为患者可以从中获益。试验的主要终点是研究者根据RECIST1.1标准评估的cORR。次要终点包括反应时间(TTR)、反应持续时间(DOR)、PFS、总生存期(OS)和安全性。预设的探索性药代动力学终点将在晚些时候报告。
队列1患者的中位年龄为64岁(四分位数间距[IQR]，57-72)。80%的患者为男性，96%的患者为白人，66%的患者ECOG表现为0。患者被分为国际转移性RCC数据库联盟(IMDC)的良好风险(56%)、中度风险(40%)和低度风险(4%)。80%的患者曾接受过肾切除术。所有患者都接受了至少一次治疗，并纳入疗效和安全性分析。在数据截止日，Belzutifan的中位治疗时间为12.6个月(IQR，9.2-25.3)，Cabozantinib为12.4个月(IQR，7.4-24.9)。48%的患者中止了治疗;中止治疗的主要原因是疾病进展，在24名中止治疗的患者中，54%的患者出现了疾病进展。
Belzutifan+Cabozantinib临床疗效结果
数据截止日期为2023年5月15日，中位随访时间为24.3个月(IQR，13.9-32.0)，70%(95%CI，55%-82%)的队列1入组患者(n=50)达到了确诊总反应率(cORR)。完全应答率和部分应答率分别为8%和62%。港安健康国际医疗补充，根据事后分析的数据，疾病控制率为98%(95%CI，89%-100%)。事后分析和亚组分析还显示，在不同的IMDC风险组别中，联合用药的疗效相似。中位TTR为1.9个月(IQR，1.8-3.7)。48%的患者仍在接受治疗，中位DOR为28.6个月(95%CI，11.2-未达到[NR])。
38%的患者病情恶化或死亡。中位PFS为30.3个月(95%CI，16.6-NR)。估计12个月和24个月的PFS率分别为69%(95%CI，52.1%-81.0%)和57%(95%CI，38.5%-72.0%)。截至数据截止日，共有5名患者死亡。中位OS为NR(95%CI，NR-NR)，估计12个月和24个月OS率分别为96%(95%CI，84.2%-98.9%)和86%(95%CI，68.2%-94.0%)。
Belzutifan+Cabozantinib的安全性与每种药物的安全性一致。所有患者都经历了至少一次全因AE;60%的患者出现了3级或更高的AE。一名患者死于肝功能衰竭和自发性细菌性腹膜炎。研究者认为这两种AE均与治疗无关。所有患者都出现了治疗相关的AEs(TRAEs)，44%的患者出现了3级TRAEs。一名患者出现了4级高血压，这被认为与Cabozantinib有关。未观察到5级TRAE。
最常见的3/4级TRAE为高血压(12%)、贫血(10%)、乏力(8%)、缺氧(6%)和掌跖红细胞增多症(6%)。86%的患者出现与Belzutifan相关的贫血(1/2级，76%;3级，10%)，8%的患者出现与Belzutifan相关的缺氧(2级，2%;3级，6%)。
14%的患者出现了严重的TRAE。此外，心绞痛、腹腔脓肿、结肠炎、呼吸困难、构音障碍、射血分数下降、高血压和肺炎各发生在1名患者身上;值得注意的是，患者可能发生了不止一种上述AEs。此外，1名患者出现腹腔脓肿和结肠炎(与Cabozantinib有关)，1名患者出现呼吸困难和肺炎(与Belzutifan有关)。
分别有28%和48%的患者因AE导致Belzutifan剂量减少或中断。导致Belzutifan剂量减少的最常见不良反应是缺氧(8%)和疲劳(6%)。导致Belzutifan剂量中断的最常见不良反应是腹泻(12%)、疲劳(10%)、呼吸困难(8%)、恶心(8%)、掌跖红肿(6%)和肺炎(6%)。
分别有74%的患者因AE导致Cabozantinib剂量减少或中断治疗。导致Cabozantinib剂量减少的最常见不良反应是疲劳(28%)、掌跖红肿(22%)、腹泻(16%)和丙氨酸氨基转移酶水平升高(6%)。导致Belzutifan剂量中断的最常见AE为腹泻(18%)、疲劳(14%)和掌跖红肿(10%)。
分别有10%和12%的患者因不良反应而停用Belzutifan和cabozantinib。导致Belzutifan停药的不良反应包括心绞痛、射血分数下降、高血压、肝功能衰竭和自发性细菌性腹膜炎(各1例)。一名患者因肝功能衰竭和自发性细菌性腹膜炎这两种AE而停用Belzutifan。导致Cabozantinib(cabozantinib)停药的不良反应包括心绞痛、腹腔脓肿、腹泻、高血压、肝功能衰竭、掌跖红肿和自发性细菌性腹膜炎(各1例)。一名患者同时患有肝功能衰竭和自发性细菌性腹膜炎。
港安健康温馨提示：Belzutifan+Cabozantinib这种HIF-2α抑制剂和TKI的VEGFR靶向组合对治疗无效的肾透明细胞癌患者具有良好的抗肿瘤活性，且具有可控的毒性。希望这款新疗法能够早日获批，尽快应用于临床，造福更多的肿瘤患者。想要了解更多关于肿瘤癌症新型治疗方法，具体可咨询港安健康。
参考来源：
Choueiri TK, Merchan JR, Figlin R, et al. Belzutifan plus cabozantinib as first-line treatment for patients with advanced clear-cell renal cell carcinoma (LITESPARK-003): an open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2025;26(1):64-73. doi:10.1016/S1470-2045(24)00649-1
FDA approves Belzutifan for advanced renal cell carcinoma. FDA. December 14, 2023. Accessed January 8, 2025.
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