致癌RAS突变是人类癌症中常见的突变之一，在肺癌、结直肠癌和胰腺癌这三种威胁生命的肿瘤类型中具有显著的代表性。港安健康国际医疗介绍，首项人体1期RMC-6236-001试验(NCT05379985)的数据显示，多选择性、三复合RAS(ON)靶向药Daraxonrasib(RMC-6236)在既往接受过治疗且携带RAS突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中具有临床活性，并显示出可控的安全性。
为了直接靶向RAS(ON)的活性GTP结合态，研究人员采用了一种创新的三复合抑制剂(TCI)模式。细胞内伴侣蛋白CypA、抑制剂和靶蛋白RAS形成的复合物会阻断效应物的结合，从而抑制下游RAS信号传导和肿瘤细胞增殖。Daraxonrasib是一种非共价、强效的三复合物靶向药，可抑制多种RAS突变体和野生型(WT)变体。这种可口服的bRo5大环分子占据了一个独特的复合结合口袋，其中包括RAS(ON)的CypA和SWI/SWII区域。
这项首次进入人体的研究对组织学确诊的晚期实体瘤RAS突变患者进行了Daraxonrasib评估。在剂量递增过程中，需要KRAS G12D突变;在剂量优化/扩大过程中，需要通过DNA测序确认RAS突变。要求患者之前接受过适合其肿瘤类型和分期的标准治疗。其他主要纳入标准包括ECOG表观状态为0或1以及器官功能正常。研究对象包括KRAS、HRAS或NRAS第12、13或61密码子突变的患者;KRAS G12C突变的患者被纳入非小细胞肺癌队列。
在剂量升级期间，Daraxonrasib的评估剂量为每日一次，从10毫克到400毫克不等。剂量优化阶段选择了120毫克、160毫克、220毫克和300毫克的剂量。港安健康国际医疗指出，试验的主要终点是安全性和剂量限制性毒性的发生率。次要终点包括药代动力学、ORR、DOR、TTR、疾病控制率和无进展生存期(PFS)。
在所有接受每天120毫克至300毫克剂量Daraxonrasib治疗的非小细胞肺癌患者(n=124)中，中位年龄为67岁(31-89岁)，60%为女性。57%的患者在确诊时已患有转移性疾病，29%的患者有基线脑转移。患者之前接受的治疗中位数为2种(1-6种不等)。
在2025年欧洲肺癌大会上公布的研究结果表明，携带RASG12X突变的非小细胞肺癌患者在二线或三线用Daraxonrasib治疗，剂量为每天120毫克到220毫克(n=40)，总反应率(ORR)为38%，其中全部为部分反应。中位应答时间为1.5个月(1.2-6.2个月)，中位应答持续时间(DOR)为15.1个月(95%CI，11.1-不可评估[NE])。每天服用120毫克至220毫克Daraxonrasib的患者的中位PFS为9.8个月(95%CI，6.0-12.3)，中位总生存期为17.7个月(95%CI，13.7-NE)。
在安全性方面，在每天120毫克至300毫克剂量(124人)的Daraxonrasib治疗中，分别有48%、27%和6%的患者因治疗相关不良反应(TRAEs)导致剂量中断、剂量减少和治疗中止;其中共有52%的患者因TRAEs而需要调整剂量。此外，港安健康国际医疗补充，在每天接受120毫克至220毫克剂量治疗的患者中，有41%的患者(n=73)因TRAEs而需要调整剂量;剂量中断、剂量减少和治疗中止的比例分别为34%、21%和4%。
在接受120毫克至220毫克治疗的患者中，9%未接受预防性治疗的患者(n=58)出现了3级或更高级别治疗相关皮疹，其中7%的患者因治疗相关皮疹而需要调整剂量。在接受皮疹预防治疗的患者中，没有人出现3级或以上皮疹，也没有人因治疗相关皮疹而需要调整剂量。
在每天服用120毫克至300毫克Daraxonrasib的患者中，至少有10%的患者报告了常见的TRAEs，包括皮疹(任何等级，89%;等级≥3，7%)、腹泻(70%;8%)、恶心(55%;0%)、呕吐(44%;2%)、口腔炎(38%;2%)、副癣(21%;0%)、疲劳(16%;0%)、皮肤干燥(15%;0%)、天冬氨酸氨基转移酶水平升高(14%;1.6%)、丙氨酸氨基转移酶水平升高(12%;2.4%)、食欲下降(11%;0%)和消化不良(10%;0%)。
基于这些数据，一项名为RASolve301[NCT06881784]的随机3期研究已经启动。在3期试验中，研究人员选择了200毫克的剂量进行进一步评估。
港安健康温馨提示：新型三复合靶向药Daraxonrasib对既往接受过治疗的RAS突变非小细胞肺癌具有安全性和活性。期待该疗法能够获得更好的试验结果，尽快获得批准并应用于临床，造福更多肿瘤患者。想要了解更多关于肿瘤癌症新型治疗方法，具体可咨询港安健康国际医疗。
参考来源：
Punekar S, Hong DS, Luo J, et al. Safety and clinical activity of daraxonrasib (RMC-6236) in RAS mutant non-small cell lung cancer (NSCLC). J Thorac Oncol. 2025;20(3):S10-S11. doi:10.1016/S1556-0864(25)00201-1
Study of RMC-6236 in patients with advanced solid tumors harboring specific mutations in RAS. ClinicalTrials.gov. Updated November 14, 2024.
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