脑肿瘤治疗的传统方法包括手术、放射治疗(RT)和化疗。某些肿瘤的治疗效果并不理想，甚至令人沮丧，而且与这些疗法相关的不良反应也很多。然而，随着人们对肿瘤微环境、分子异常的重要性以及细胞因子信号通路的进一步了解，终于产生了更有效的肿瘤特异性疗法。港安健康国际医疗为您总结了脑肿瘤治疗最新进展。
港安健康科普
多形性胶质母细胞瘤
胶质母细胞瘤(GBM)的标准治疗包括最大安全手术切除、RT和TMZ化疗，。MGMT基因启动子甲基化的肿瘤对TMZ的反应较好，但仍极有可能复发，与低级别胶质瘤不同，IDH基因突变很少见。目前的疗法均未取得突破性进展，但研究更侧重于了解肿瘤的微环境，这可能是许多疗法缺乏活性的原因。
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Selinexor
Selinexor(Xpovio)是一种口服的出口素(XPO1)选择性抑制剂，可通过血脑屏障。XPO1是一种输出受体，负责许多蛋白质和RNA的核胞质转运，在人类癌症中经常过度表达和/或突变。抑制该受体可导致肿瘤抑制蛋白的核保留和功能再激活，减少癌基因mRNA的翻译，损害DNA修复并导致细胞凋亡。
一项针对76名复发性GBM患者的2期试验评估了selinexor单一疗法。接受细胞减灭术的患者在术前阶段最多可接受3次司来诺治疗，每周两次，目的是评估瘤体内的药代动力学和药效学。未接受手术的患者接受50毫克/平方米(B组;人数=24)、每周两次60毫克(C组;人数=14)或每周一次80毫克(D组;人数=30)的剂量。B组、C组和D组6个月时的无进展生存率(PFS)分别为10%、7.7%和17.2%，28%的患者的肿瘤大小明显缩小(表)。11最常见的血液学毒性是血小板减少(43.4%)、中性粒细胞减少(26.3%)和贫血(17.1%)，最常见的非血液学治疗相关不良事件(TRAEs)是疲劳(60.5%)、恶心(59.2%)和食欲下降(43.4%)。目前正在对新诊断患者进行TMZ和RT的联合试验(NCT04216329)。
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Glasdegib
Glasdegib(Daurismo)是一种新型刺猬信号通路抑制剂，可破坏胶质瘤干细胞的维持。新确诊的GBM患者在接受标准RT/TMZ治疗的同时接受Glasdegib治疗，然后接受Glasdegib单药维持治疗(GEINOGLAS;NCT03466450)。81.1%的患者在75毫克剂量水平上病情稳定是最常见的反应。港安健康国际医疗介绍，中位PFS为6.9个月，6个月时的PFS率为62.1%，18个月时的总生存期(OS)为63.3%。只有不到10%的患者发生了3级或以上的血液学TRAEs，而且在单药维持治疗阶段没有发生任何TRAEs。
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Anlotinib
中国对33例新诊断的胶质母细胞瘤患者进行了研究(NCT04119674)，在RT/TMZ的基础上加用多靶点酪氨酸激酶抑制剂Anlotinib。所有患者均接受了为期6周的RT治疗，同时口服TMZ和Anlotinib。休息28天后，患者开始接受6个周期的TMZ和8个周期的Anlotinib辅助治疗，随后接受Anlotinib单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。试验结果显示，中位PFS为10.9个月，OS为18.7个月，1年后仍能保持良好疗效(PFS为45.5%，OS为72.7%)。在辅助治疗期间，有3名患者(9.1%)出现3级或4级血小板减少症，1名患者(3.0%)出现3级呕吐，但在同期治疗阶段或Anlotinib维持治疗阶段未观察到3级或以上的AEs。
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D2C7免疫毒素
免疫毒素是一种令人兴奋的脑肿瘤新疗法。当免疫毒素通过对流增强递送(CED)直接注入肿瘤时，它们既能直接杀死肿瘤，又能通过激活CD4阳性和CD8阳性T细胞诱导继发性免疫反应。
D2C7免疫毒素(D2C7-IT)是一种由表皮生长因子受体野生型和突变特异性(表皮生长因子受体变异体III)单克隆抗体片段组成的双特异性重组免疫毒素。D2C7-IT与表皮生长因子受体结合后会被细胞内化，D2C7-IT的假单胞菌外毒素分子会杀死残留的GBM细胞，并上调促炎性CD40。这可能会形成一种促炎性胶质瘤微环境，在这种微环境中，肿瘤相关巨噬细胞的活化可能会受到连续CED2141-V11(一种Fc工程抗人CD40激动剂抗体)的进一步刺激。通过CED对3名患者进行瘤内给药D2C7-IT加2141-V11治疗证明是安全的，并观察到了早期疗效。
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树突细胞疫苗
疫苗疗法的目标是诱导患者自身的适应性免疫反应，从而激发针对癌细胞的免疫原性。15针对GBM的疫苗疗法主要有3种方法：肿瘤特异性抗原、树突细胞的细胞疗法以及以mRNA形式运输肿瘤抗原的病毒载体疫苗。
港安健康国际医疗介绍，ICT-107是一种自体单核细胞衍生的树突细胞疫苗，靶向6种肿瘤抗原，包括HER2/neu、TRP-2、MAGEA1、gp100、AIM2和IL-13Rα2。在一项针对新确诊GBM患者的双盲、随机2期试验中，ICT-107组的PFS延长了2.2个月(P=0.011)，虽然ICT-107组的中位OS也延长了2个月，但无统计学意义。
一项针对新诊断或复发GBM患者的3期试验(NCT00045968)研究了自体肿瘤裂解物负载树突细胞疫苗接种(DCVax-L)与标准护理疗法。新诊断的GBM患者的OS为19.3个月，而历史对照组为16.5个月;复发性GBM患者的OS为13.2个月，而历史对照组为7.8个月。DCVax-L的耐受性良好，没有证据表明存在任何自身免疫反应或细胞因子风暴。
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溶瘤病毒疗法
肿瘤溶解病毒(OV)疗法采用多种作用机制，包括释放肿瘤抗原和损伤相关分子模式、抑制肿瘤免疫抑制基因、向肿瘤细胞转运促炎因子以及破坏肿瘤微环境9。OV是减毒株或可在人体内感染和复制而不会引起任何严重疾病的毒株，它们可以基于不同的病毒，如单纯疱疹病毒、腺病毒、脊髓灰质炎病毒、副病毒和麻疹病毒。
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CAR-T细胞疗法
CAR-T细胞疗法领域发展迅速。其中一个主要问题是需要自体细胞，这就造成了治疗启动的延迟。因此，目前正在对现成产品的开发进行评估，其中包括用于GBM的产品。
在自体细胞试验结果的基础上，一种源自健康供体、以IL-13Rα2为靶点的CAR-T细胞疗法经过基因工程改造，永久性地破坏了糖皮质激素受体GRm13Z40-2，并赋予其对糖皮质激素治疗的抵抗力。这些异体GRm13Z40-2T细胞与颅内重组人IL-2联用，对6名无法切除的复发性GBM患者进行了安全性和可行性的1期试验。治疗耐受性良好，6名患者中有4名出现了一过性肿瘤缩小和/或T细胞输注部位肿瘤坏死的迹象。
另一项试验评估了8名GBM患者输注GD2特异性第四代安全设计CAR(4SCAR)T细胞的情况(NCT03170141)。在输注后的3至24个月内，8名可评估患者中有4人出现部分反应，3人病情进展6至23个月，1人病情稳定4个月。在整个队列中，输注后的中位生存期为10个月。
中低级别胶质瘤
IDH基因突变被认为是胶质瘤的致癌驱动因素，与生存率的显著提高有关，也是一些很有前景的新疗法的靶点。IDH基因突变在低分化肿瘤中尤为普遍(68%以上存在)，IDH1基因突变比IDH2基因突变多(95:5)。瘤内2-hydroxyglutarate(2HG)的水平在IDH1基因突变(mIDH1)的肿瘤中产生较高水平，无创三维磁共振光谱成像显示，使用IDH1抑制剂治疗后1周内，2HG水平下降。港安健康国际医疗指出，有两种靶向药物尤其值得关注：ivosidenib(Tibsovo)和vorasidenib(AG-881)。
Ivosidenib是一种mIDH1抑制剂，已获FDA批准用于治疗急性髓性白血病和胆管癌等血液系统恶性疾病。在一项针对66例mIDH1和晚期胶质瘤患者的多中心、开放标签、一期剂量递增和剂量扩增研究中，Ivosidenib每天口服500毫克，28天为一个周期。在基线值为可测量疾病的患者中，33例非增强肿瘤中有22例(66.7%)的肿瘤测量值比基线值有所下降，27例增强肿瘤中有9例(33.3%)的肿瘤测量值比基线值有所下降。大多数患者病情稳定(85.7%的非增强肿瘤患者和45.2%的增强肿瘤患者)，中位生存期分别为13.6个月和1.4个月。治疗耐受性良好，19.7%的患者出现了3级或以上的AEs，但只有3%的患者出现了TRAEs。
Vorasidenib是一种首创的脑穿透性突变IDH1和IDH2酶双重抑制剂。一项多中心、剂量递增研究(NCT02481154)招募了52名接受标准疗法后复发或进展的mIDH1/2胶质瘤患者。非增强型胶质瘤患者的客观反应率为18%。非增强型胶质瘤患者的中位生存期为36.8个月，增强型胶质瘤患者的中位生存期为3.6个月。293期安慰剂对照研究(INDIGO;NCT04164901)的结果有望很快公布。
这两种药物的活性也直接在肿瘤组织中进行了测定。49名mIDH1非增强型胶质瘤患者在术前随机接受了vorasidenib(50毫克或10毫克，每天一次)、ivosidenib(500毫克，每天一次或250毫克，每天两次)或无治疗后，在肿瘤组织中测量了突变IDH酶的代谢产物2HG的浓度。在每天服用沃拉西地尼50毫克和每天服用Ivosidenib500毫克的患者中，肿瘤中的2HG浓度分别降低了92.6%和91.1%。
港安健康温馨提示：脑肿瘤研究领域取得了巨大进步，使用靶向治疗、溶瘤病毒或不可复制病毒载体以及嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法进行的试验可能很快就会改变脑肿瘤患者的预后。期待该疗法能够获得更好的试验结果，造福更多的患者。想要了解更多关于肿瘤最新治疗方法，具体可咨询港安健康国际医疗。
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