一项1期研究(NCT03195699)结果于近日发表在《临床癌症研究》(Clinical Cancer Research)，港安健康国际医疗介绍，靶向STAT3的选择性小分子抑制剂TT1-101对晚期转移性肝细胞癌(HCC)和对标准治疗复发或难治的其他实体瘤患者具有良好的耐受性和有临床意义的抗肿瘤活性，包括确诊的部分应答(cPRs)。
STAT3是一种关键的致癌驱动因子，与许多癌症特征(包括细胞增殖、抗凋亡、免疫逃避、血管生成和癌症干细胞维持)有关。在包括肾癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌和肝细胞癌在内的大约一半癌症中都能观察到STAT3的异常激活，因此STAT3是一个可行的治疗开发靶点。TTI-101是一种首创的口服生物可用性选择性小分子，能与STAT3结合并阻止STAT3介导的转录活性。临床前研究表明，该药物在大鼠和猴子体内具有很强的药代动力学特性，毒性极低。
基于良好的特性，TTI-101在晚期转移性实体瘤患者中开展了首次人体1期多中心剂量递增和扩大研究，以评估该制剂的安全性和初步疗效。患者必须年满18周岁，经组织学确诊患有实体瘤和晚期转移性疾病，并在接受标准治疗后病情出现进展，才有资格参加这项研究。根据RECIST1.1标准，患者的ECOG表现为0或1，并伴有可测量的疾病。值得注意的是，符合条件的HCC患者还必须经组织学或放射学确诊为局部晚期、无法手术或无法切除的疾病，且Child-Pugh评分为A。在研究药物治疗第1天起的28天内接受过抗癌治疗、已知中枢神经系统有活动性转移或有慢性乙型肝炎病毒感染的患者不在研究范围内。
进入剂量递增阶段后，患者每天两次口服TTI-101，剂量递增至以下水平：3.2毫克/千克(DL1)、6.4毫克/千克(DL2)、12.8毫克/千克(DL3)和25.6毫克/千克(DL4)。进入剂量扩展部分的合格患者接受的是RP2D，DL3。值得注意的是，为了优化给药和耐受性，患者接受了3种不同的TTI-101制剂(F1、F2和F3)治疗。在剂量递增阶段，患者最初接受F1和F2治疗，然后在剂量扩增阶段接受F2或F3治疗。
研究的主要终点是TTI-101的最大耐受剂量(MTD)或rRP2D、DLTs和耐受性，以及该药物的药代动力学特征。治疗前和治疗期间的药效学以及TTI-101的临床疗效为次要终点。港安健康国际医疗补充，探索性终点包括生物标志物与抗肿瘤疗效和生存结果之间的关联;与HCC患者肝纤维化相关的临床结果;以及食物对特定亚组中TTI-101生物利用度的影响。此外，还对HCC亚组中有肿瘤分子图谱的可评估患者进行了探索性回顾分析，以比较分子标记物。
休斯顿德克萨斯大学MD安德森癌症中心和圣安东尼奥德克萨斯大学健康科学中心共确定并招募了64名患者，他们在2017年12月5日至2022年8月15日期间加入了这项研究。所有患者的平均年龄为61岁。大多数患者为男性(52%)，ECOG表现状态为1(89%)。
肝癌是最常见的肿瘤类型(22例)，其次是乳腺癌和结直肠癌(各7例);神经内分泌癌(3例);黑色素瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌和卵巢癌(各2例);以及其他(27例;各1例)。确诊时，大多数患者处于III期(38%)，其次是IV期(30%)、II期(6%)、I期(3%)和0期(2%)。在接受治疗时，IV期患者最多(83%)。患者接受了大量的前期治疗，中位数为3.5次(1-9次)。
到2024年5月1日数据截止时，共有63名患者终止了研究治疗。最常见的停药原因是疾病进展(65%)，其次是治疗相关或无关的AE(16%)和撤销同意(16%)。在撤回同意的患者中，6人表示对研究药物耐受性差，2人出现与研究药物无关的AE，2人因后勤或表现相关的原因而中止治疗。一名患者根据开放标签延长方案继续接受治疗。研究人员指出，这些停药模式，尤其是因毒性而停药的发生率较低，进一步证明了TTI-101在这一多样化、接受过大量预处理的患者群体中的耐受性。
在接受了TT1-101(n=41)治疗的有价值患者中，最佳总体反应包括cPR(12%)和疾病稳定(SD;41%;治疗失败中位时间[TTF]，3.9个月([范围，1.4-11.3])，临床获益率(CBR)为54%。在可评估的肝细胞癌患者(n=17)中，18%的患者经历了cPR，中位TTF为10.6个月，35%的患者出现SD。港安健康国际医疗指出，值得注意的是，所有获得cPR的肝细胞癌患者也都是之前免疫疗法和抗血管生成疗法的难治性患者，而且每个患者在第一次重新分期扫描时都有反应。
1名卵巢癌患者(肿瘤缩小61%;TTF，7.1个月)和1名胃癌患者(肿瘤缩小38%;TTF，7个月)也观察到了确诊反应。此外，1名黑色素瘤患者保持了SD，疾病控制时间超过20个月。HCC组(53%)和非HCC组(54%)的CBR值相当。
在任何剂量水平均未观察到剂量限制性毒性(DLT)。虽然治疗相关不良反应(TRAEs)的发生频率和严重程度在剂量水平4(DL4)时有所增加，但剂量归一化暴露低于剂量水平3，而且药代动力学从剂量水平1到剂量水平3呈线性关系。鉴于DL3的安全性和暴露情况良好，HCC和非HCC实体瘤队列都选择了每天12.8毫克/千克作为推荐的2期剂量(RP2D)。
在接受TTI-101治疗的64名患者中，98%的患者至少出现过一次AE，最常见的AE为腹泻(52%)、疲劳(41%)和恶心(31%)。70%的患者出现了TRAEs，其中25%的患者出现了3级或更严重的TRAEs。无DLT或致命TRAE报告。腹泻(主要为1/2级)是在至少30%的患者中观察到的唯一TRAE。一例一过性4级高血糖在接受标准降糖治疗后缓解。有5名患者出现了3级TRAE，但都得到了缓解，而有10名患者(15%)出现了3级或更高的TRAE，导致治疗中断或中止。DL4时出现TRAE的频率和严重程度更高，F3制剂(n=7)的耐受性似乎比F1(n=15)和F2(n=47)更好。
药代动力学数据显示，从DL1到DL3，TTI-101表现出线性药代动力学;但在DL4时，暴露量的增加不成正比。在DL3时，最低血浆浓度超过了体外STAT3抑制细胞生长的IC50阈值，表明可能存在治疗相关的暴露量。在RP2D时，从F1制剂转换到F2制剂，药物暴露量(曲线下面积/剂量×体重)增加了77%。在第1周期第1天和第2周期第1天接受F2制剂治疗的进食和禁食患者的全身暴露量无明显差异。
此外，对F2和F3两种制剂在连续几天内进行的患者内交叉分析表明，这两种制剂的暴露水平相当，支持在不影响药物生物利用度的情况下使用耐受性更好的F3制剂。总体而言，TTI-101在多个剂量水平和制剂中的耐受性良好，安全性可控，药代动力学一致，支持继续进行临床开发。港安健康国际医疗介绍，配对肿瘤活检结果显示，在所有pY-STAT3基线升高的病例中，磷酸化STAT3(pY-STAT3)水平均有所下降，在3例获得临床获益的患者中观察到了最大幅度的下降(H评分平均下降79%)。
在对疾病病因的探索性分析中，在可评估的HCC患者(n=17)中，病毒性病因和非病毒性病因分别占59%和41%。在非病毒亚组中，3名患者出现cPR，1名出现SD，ORR为43%，DCR为57%。相比之下，5名病毒性HCC患者达到SD，但未观察到ORR，因此CBR为50%。
共有44名患者拥有回顾性肿瘤分子图谱数据。值得注意的是，在有反应价值的HCC患者(n=10)中观察到了p53突变与TTI-101反应之间的潜在相关性。在7例p53突变肿瘤患者中，86%的患者获得了临床获益，包括2例PR和4例SD，而所有3例p53野生型肿瘤患者的病情都在进展。研究人员说，这些发现得到了先前临床前证据的支持，这些证据显示，突变的p53可通过持续的STAT3激活驱动肿瘤发生和侵袭性，在包括卵巢、乳腺和前列腺在内的多种p53突变癌症细胞系中观察到了STAT3的组成性活性。
这些发现进一步支持了目前正在进行的一项1/2期试验(NCT05440708)中对TTI-101在局部晚期或转移性、不可切除的HCC患者中的评估。该研究由3个部分组成：TTI-101联合atezolizumab(Tecentriq)加贝伐单抗(Avastin)用于一线治疗;TTI-101联合pembrolizumab(Keytruda)用于二线治疗;TTI-101作为单药用于三线治疗。
港安健康温馨提示：在这项首次人体1期研究中，TTI-101的耐受性良好，并表现出了有临床意义的抗肿瘤作用。STAT3不同于目前已确定的肝细胞癌靶点。通过同时靶向内在肿瘤发生和外在免疫抑制，TTI-101在免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物难治的肝癌患者中显示出了良好的抗肿瘤活性。期待这款新药能够获得更好的试验结果，尽快获得批准并应用于临床，造福更多患者。想要了解更多关于癌症治疗新方法，具体可咨询港安健康国际医疗。
参考来源：
Tsimberidou AM, Vining DJ, Arora SP, et al. Phase I trial of TTI-101, a first-in-class oral inhibitor of STAT3, in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res. 2025;31(6):965-974. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-2920
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