约8%至10%的结直肠癌存在BRAF V600E基因突变，其中约80%属于微卫星稳定型(MSS)，这种疾病侵袭性强、生存率较低，且通常无法从PD-1免疫治疗中获益。港安健康国际医疗介绍，一项I/II期临床试验证实，Encorafenib (Braftovi)、Cetuximab (Erbitux)和Nivolumab (Opdivo)的三重联合疗法在MSS型BRAF V600E突变转移性结直肠癌(mCRC)患者中显著提升疗效。
Encorafenib+Cetuximab联合治疗虽获FDA批准用于难治性BRAF V600E突变转移性结直肠癌，但在III期BEACON试验(NCT02928224)中仅展现出中位无进展生存期4.2个月、总生存期9.4个月及客观缓解率20%的疗效。这凸显了针对该高难度患者群体亟需更有效治疗策略的紧迫性。
鉴于MSS型BRAF V600E肿瘤相较于BRAF野生型肿瘤具有更强的免疫激活特性，此前，联合免疫疗法在微卫星稳定型转移性结直肠癌患者中均未见疗效。然而，这些研究大多未针对结直肠癌患者这一生物学多样性群体中的特定亚群进行预先界定。研究者提出假说：通过Encorafenib与Cetuximab联合靶向丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路，可为抗PD-1抗体Nivolumab治疗预处理此类肿瘤。
该研究由MD安德森癌症中心的Van Morris医学博士团队开展。这项单中心研究(NCT04017650)纳入26例MSS BRAF V600E转移性结直肠癌患者。港安健康国际医疗补充，患者中位年龄59岁(范围32-85岁)，其中62%仅接受过1线全身化疗治疗转移性疾病。患者接受Encorafenib300mg每日口服一次，Cetuximab500mg/m²每14天静脉注射一次，以及Nivolumab480mg每28天静脉注射一次。研究禁止患者既往使用过BRAF/MEK/ERK抑制剂、抗EGFR抗体或免疫检查点抑制剂治疗。
疗效方面，24例受试者可进行影像学反应评估。研究观察到1例完全影像学缓解和11例部分缓解，确证客观缓解率达42%(95%置信区间：22%-64%)。疾病控制率(DCR)高达96%(95%置信区间：79%–100%)，中位缓解持续时间估计为7.7个月(95%置信区间：4.5–未达到)。值得注意的是部分患者呈现持久获益：13例患者在治疗启动6个月后仍参与研究，其中2例(8%)持续治疗超过2年(分别为26.7个月和33.6+个月)。这两例患者在细胞外囊泡RNA(evRNA)检测中显示出干扰素γ(IFNγ)反应评分增幅最高。
在26名入组患者中观察到50%的总体缓解率(95%置信区间：29%-71%)及7.4个月的中位无进展生存期(95%置信区间：5.6-9.6)。关键数据显示，中位总生存期(OS)达22.0个月(95%置信区间：11.2–25.8)。这些疗效显著超越当前FDA批准的Encorafenib+Cetuximab双靶向疗法——该方案此前仅显示出有限的应答持续时间。
此外，研究发现左侧原发肿瘤与更高应答率存在统计学显著关联(58% vs 右侧肿瘤的42%)，这一发现值得在更大规模的验证性研究中进一步探索。研究中应答者较非应答者具有更优的中位无进展生存期(9.6个月 vs 5.0个月)和总生存期(30.5个月 vs 8.7个月)。
探索性生物标志物分析为治疗反应机制提供了关键线索。通过治疗前活检样本及血浆中游离病毒RNA的转录组测序，发现应答者与非应答者存在显著差异特征。港安健康国际医疗指出，应答者样本富集p38 MAPK通路及免疫激活标志物，包括自然杀伤细胞、B细胞、T细胞、中性粒细胞和巨噬细胞激活等炎症免疫反应通路。其肿瘤微环境中细胞毒性T细胞、活化T细胞及巨核细胞比例更高。相反，非应答者则呈现补体通路活化增强，并伴随脂肪酸、氨基酸及药物代谢相关的代谢特征，同时存在经典RAF通路富集现象。
连续evRNA谱分析观察到的动态变化进一步证实了这些发现：治疗后，应答者表现出更显著的MAPK信号通路抑制及更强烈的IFNγ信号通路激活。相反，非应答者在治疗后仍维持补体和凝血级联激活的信号特征。这些分子机制提示，基线炎症水平较高的肿瘤可能更易从MAPK与PD-1靶向联合治疗中获益。
通过独立临床试验(NCT03290621)数据集的验证进一步证实了这些分子标志物的可靠性。该试验在相似患者群体中评估了Dabrafenib (Tafinlar)、Trametinib (Mekinist)和Spartalizumab (PDR001)的疗效。外部验证强化了所识别分子标志物在预测MAPK与PD-1抑制疗效方面的实用价值。
安全性评估显示，研究参与者中未出现剂量限制性毒性(DLTs)或5级不良事件(AEs)。6名患者(23%)出现3级或4级治疗相关不良事件，主要表现为血清脂肪酶升高(12%)和血清淀粉酶升高(8%)，均无症状且归因于Nivolumab。常见全等级治疗相关不良事件(发生率>20%)包括头痛(58%)、恶心(42%)、关节痛(39%)、贫血(31%)、痤疮样皮疹(31%)、瘙痒(27%)及输液反应(23%)。6例患者出现Encorafenib相关的角化棘皮瘤或皮肤鳞状细胞癌，需接受皮肤科评估及治疗。
港安健康温馨提示：Encorafenib+Cetuximab+Nivolumab新型三重联合疗法在治疗BRAF V600E突变型转移性结直肠癌方面展现出令人鼓舞的结果，显著改善了患者预后。目前研究人员正在更大规模的随机Ⅱ期试验SWOG S2107(NCT05308446)中验证这些发现，以严格评估该三联疗法的有效性和安全性。这些持续努力的目标是为预后不良的转移性结直肠癌亚型患者提供这种新型治疗方案。期待这款新药能够获得更好的试验结果，尽快获得批准并应用于临床，造福更多患者。想要了解更多关于癌症治疗新方法，具体可咨询港安健康国际医疗。
参考来源：
1. Morris VK, Parseghian CM, Bahrambeigi V, et al. Phase 1/2 trial of encorafenib, cetuximab, and nivolumab in microsatellite stable BRAFV600E metastatic colorectal cancer. Cancer Cell. 2025 Aug 21:S1535-6108(25)00340-X. doi: 10.1016/j.ccell.2025.08.002. Online ahead of print.
2. Triple combination therapy shows promise for treatment-resistant microsatellite stable BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer. News release. MD Anderson Cancer Center. August 28, 2025.
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