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尽管第一代、第二代和第三代EGFR TKIs已改变NSCLC治疗格局，但在获得性耐药与中枢神经系统转移场景下，仍存在大量未满足需求。VRN110755是一款强效、具备脑穿透性的EGFR抑制剂，设计上可选择性靶向EGFR致癌突变，而非野生型EGFR及其他激酶。该药物研发目标是覆盖常见与罕见EGFR驱动突变，包括Osimertinib治疗后出现的C797S介导耐药。
临床前模型中，VRN110755展现出强劲的全身与颅内抗肿瘤活性，其药代动力学与安全性特征支持每日一次口服给药，验证了其颅内靶点结合能力可能超越Osimertinib的假设。此外，2025年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMOAsiaCongress)公布的VRN110755Ⅰ/Ⅱ期试验数据显示，在80mg及以上剂量下，该药用于经多线治疗患者(n=21)的ORR为19%，DCR为90%。这些数据证实了该药物在TKI耐药、EGFRC797S突变NSCLC中的活性与高脑通透性。
VRN110755临床研究概述
REACH-EGFR研究入组年龄≥18岁、经证实存在EGFR突变、符合RECIST1.1标准的可测量病灶、既往接受EGFR TKI治疗后疾病进展、ECOG体能状态评分为0或1分的NSCLC患者。研究评估10个剂量组，从10mg至640mg，80mg以上剂量组共30例患者，采用21天周期的DLT评估期，允许患者内剂量递增。研究还设置160mg、240mg、320mg、400mg剂量扩展队列;480mg剂量组在剂量递增方案中已完成入组。
研究主要终点为DLT发生率;次要终点包括不良事件(AEs)发生率、PK、ORR、缓解持续时间、DCR、无进展生存期(PFS)、颅内ORR/PFS;研究还在一个或多个时间点评估ctDNA。值得注意的是，截至2026年3月10日数据截止日，Ⅱ期推荐剂量(RP2D)尚未确定。
截至数据截止日，VRN110755单药队列共入组65例患者，中位年龄60岁(范围45–87岁);多数为女性(66%)、亚裔(98%);ECOG体能状态评分0分与1分的患者分别占43%与57%。港安健康国际医疗补充，基线时45%的患者存在中枢神经系统转移，其中脑转移38%、软脑膜转移2%、同时存在脑与软脑膜转移5%。患者既往接受过中位3线系统性治疗(范围1–6线)。
整体队列EGFR突变类型分布如下：经典突变(Del19或L858R，无C797S)：45%；经典突变+C797S：11%；经典突变+T790M：9%；非经典突变：8%；非经典突变+T790M：2%；其他突变：25%。
VRN110755临床治疗数据
在8例确证EGFR突变的疗效可评估患者中，7例达到部分缓解(PR)，确证客观缓解率(ORR)为87.5%。在整体经多线治疗的患者人群中，以VRN110755单药作为三线及以上治疗、剂量160mg至400mg的患者(n=65)，ORR为25.8%，疾病控制率(DCR)为96.8%。最佳疗效包括PR(n=8)、疾病稳定(SD;n=21)和疾病进展(PD;n=1)。
在最高480mg的所有剂量水平均未观察到剂量限制性毒性(DLT)，治疗患者中未出现有临床意义的QT间期延长或间质性肺病。目前研究仍在进行中，这些数据支持继续优化剂量，并在多个队列开展Ⅰb期扩展研究。
在所有剂量队列中，包括携带C797S及至少一种其他EGFR突变的患者，既往TKI治疗方案包括Dacomitinib联合Osimertinib、Osimertinib单药、Lazertinib联合Osimertinib、Afatinib联合Lazertinib、高剂量Osimertinib单药等。40mg至400mg剂量组有7例患者最佳疗效为PR，320mg剂量组1例患者最佳疗效为疾病进展。靶病灶较基线的最佳变化百分比约为-41%至-54.5%。
港安健康国际医疗指出，值得关注的是，两项独立早期临床数据集均报告了C797S突变NSCLC患者的缓解情况：VRN110755Ⅰ期数据(n=8)中，7例患者最佳疗效为PR(87.5%)，0例SD，1例PD(12.5%);与之对比，评估Silevertinib(BDTX-1535)的Ⅱ期BDTX-1535-101试验(NCT05256290)数据显示，可评估患者(n=9)中4例最佳疗效为PR(44.4%)，5例为SD(55.5%)。
分子疗效评估显示，6例可评估患者均出现循环肿瘤DNA(ctDNA)下降，其中5例实现ctDNA完全清除。40mg至320mg剂量组，从基线至第1周期第15天，ctDNA变异等位基因频率均出现显著下降，与EGFR靶向抑制作用一致。该药药代动力学(PK)特征显示全身暴露量呈剂量比例性，160mg剂量开始血浆浓度即超过相关EGFR突变的半抑制浓度(IC50)。PK/药效学关系显示出强劲的应答，与观察到的临床活性一致。VRN110755单药安全性特征
VRN110755整体安全性良好，与已获批的Osimertinib及其他第三代EGFR TKIs相比更具优势。整体人群(n=65)中，60%的患者出现任意级别治疗相关不良事件(TRAEs)，其中≥3级TRAEs占2%;所有剂量组均未报告4级TRAEs。最常见TRAEs为口腔炎、皮疹、皮肤干燥、瘙痒、腹泻、食欲减退、恶心与乏力。
各剂量组任意级别AEs发生率如下：10mg(n=3)：33%；20mg(n=4)：50%；40mg(n=3)：33%；80mg(n=12)：25%；160mg(n=13)：54%；240mg(n=14)：86%；320mg(n=7)：57%；400mg(n=5)：100%；480mg(n=4)：100%。
VRN110755(80mg至480mg;n=55)与Osimertinib(80mg;n=201)的安全性对比显示，VRN110755在口腔炎、皮疹、皮肤干燥、瘙痒、腹泻、食欲减退、恶心、乏力的任意级别及≥2级发生率均更低。研究者指出，这一结果支持VRN110755相较于当前第三代标准药物的耐受性优势。
参考来源
Jung H-r, Lee J, Ahn M-J, et al. VRN110755: a next-generation non-covalent EGFR tyrosine kinase inhibitor for EGFR-mutated NSCLC. Presented at: 2026 AACR Annual Meeting; April 17-22, 2026; San Diego, CA. Abstract LB336.
Ahn M-J, Lee KH, Shim BY, et al. Safety profile and anti-tumor efficacy of VRN110755, a highly selective, brain penetrant EGFR inhibitor for patients with EGFR-driven non-small cell lung cancer. Ann Oncol. 2025;36(suppl 4):S2106. doi:10.1016/j.annonc.2025.10.680
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