有效克服ALK突变肺癌耐药！Neladalkib提交新药上市申请

近日，用于治疗经酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的在研ALK选择性抑制剂Neladalkib(NVL-655)的新药申请(NDA)已提交至美国食品药品监督管理局(FDA)。港安健康国际医疗补充，该NDA的支持数据来自1/2期ALKOVE-1试验。

港安健康科普

Neladalkib是一种第四代、口服、具血脑屏障穿透性、高选择性的ALK(间变性淋巴瘤激酶)抑制剂。它通过高度选择性地抑制ALK及其多种突变体的激酶活性，阻断下游信号通路传导，从而诱导肿瘤细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用。其核心设计的优势在于能有效克服肿瘤对既往1-3代ALK抑制剂(如克唑替尼、阿来替尼、劳拉替尼等)产生的耐药性，包括对单突变和复杂的复合突变(如G1202R/L1196M)均保持高抑制活性。此外，其结构设计还避免了抑制结构上同源的TRK家族(原肌球蛋白受体激酶)，以此减少传统ALK抑制剂因脱靶抑制TRK而引起的中枢神经系统毒性，同时具备出色的血脑屏障穿透能力，对肺癌脑转移病灶有效2024年5月，FDA授予Neladalkib突破性疗法认定，用于治疗既往接受过2种及以上ALK  TKI治疗的局部晚期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌患者。

ALKOVE-1研究设计

ALKOVE-1是一项首次人体、剂量递增及扩展队列研究(NCT05384626)，入组对象为晚期ALK阳性NSCLC及其他实体瘤患者。患者需年满18岁(2f队列除外，要求年龄≥12岁且体重>40kg)，根据RECIST1.1标准存在可测量病灶，且器官及骨髓功能良好。研究共设6个队列：

2a队列：携带ALK重排的局部晚期/转移性NSCLC，既往接受过1种二代ALK TKI治疗;允许既往接受过最多2线化疗和/或免疫治疗。

2b队列：携带ALK重排的局部晚期/转移性NSCLC，既往接受过2-3种ALK TKI治疗;允许既往接受过最多2线化疗和/或免疫治疗。

2c队列：携带ALK重排的局部晚期/转移性NSCLC，仅既往接受过Lorlatinib这一种ALK  TKI治疗;允许在Lorlatinib治疗前接受过最多1线化疗和/或免疫治疗。

2d队列：携带ALK重排的局部晚期/转移性NSCLC，既往未接受过ALK TKI治疗;允许既往接受过最多1线化疗和/或免疫治疗。

2e队列：携带ALK重排的局部晚期/转移性NSCLC，不符合其他2期队列入组标准。

2f队列：携带ALK重排或活化ALK突变的其他实体瘤，既往接受过至少1线系统性抗肿瘤治疗，或无满意的标准治疗方案。

Neladalkib采用口服给药。港安健康国际医疗指出，1期主要终点为剂量限制性毒性发生率、确定2期推荐剂量(RP2D)及安全性。2期主要终点为经盲法独立中心评估的ORR。次要终点包括药代动力学指标、DOR、临床获益率、起效时间、无进展生存期、总生存期及生活质量。

Neladalkib临床疗效数据

ALKOVE-1核心数据显示，接受过任意ALK  TKI±化疗的患者(n=253)经Neladalkib治疗后，整体客观缓解率(ORR)为31%(95%CI：26%-37%)。在经TKI治疗、未使用过Lorlatinib(Lorbrena)的患者中(n=63)，ORR为46%(95%CI：33%-59%)。两组的18个月缓解持续时间(DOR)率分别为53%(95%CI：34%-68%)和60%(95%CI：19%-85%)。

携带G1202R突变、既往接受过任意ALK  TKI±化疗的患者(n=47)，ORR为68%(95%CI：53%-81%)，18个月DOR率为70%(95%CI：42%-86%)。港安健康国际医疗介绍，在经TKI治疗、未使用过Lorlatinib且携带G1202R突变的患者中(n=12)，ORR与18个月DOR率分别为83%(95%CI：52%-98%)和77%(95%CI：34%-94%)。

存在可测量中枢神经系统病灶、既往接受过任意ALK  TKI±化疗的患者(n=92)，颅内客观缓解率(IC-ORR)为32%(95%CI：22%-42%)，18个月颅内缓解持续时间(IC-DOR)率为71%(95%CI：48%-85%)。经TKI治疗、未使用过Lorlatinib的患者(n=24)，IC-ORR为63%(95%CI：41%-81%)，18个月IC-DOR率为92%(95%CI：57%-99%)。

安全性方面，Neladalkib整体耐受性良好。接受RP2D剂量的晚期ALK阳性NSCLC患者(n=656)中位用药时长为6.0个月(范围：0.1-28.4)。发生率≥15%的任意级别治疗期间出现的不良事件(TEAEs)包括：丙氨酸氨基转移酶升高(47%)、天冬氨酸氨基转移酶升高(44%)、便秘(28%)、味觉障碍(23%)、外周水肿(18%)、咳嗽(16%)、恶心(16%)。因TEAEs导致剂量下调与停药的比例分别为17%和5%。

港安健康温馨提示：Neladalkib对经多线治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者展现出具有临床意义的抗肿瘤活性，且对脑转移病灶也具有较高的颅内活性。期待这款疗法能够获得更好的试验结果，尽快获得批准并应用于临床，造福更多患者。想要了解更多关于癌症治疗新型方式，具体可咨询港安健康国际医疗。‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

参考来源：

Nuvalent announces submission of new drug application to FDA for neladalkib in  TKI pre-treated advanced ALK-positive NSCLC. News release. Nuvalent, Inc. April  7, 2026.

Nuvalent announces positive topline pivotal data from ALKOVE-1 clinical  trial of neladalkib for TKI pre-treated patients with advanced ALK-positive  NSCLC. News release. Nuvalent, Inc.

Nuvalent receives U.S. FDA breakthrough therapy designation for NVL-655.  News Release. Nuvalent. May 16, 2024.

A study of neladalkib (NVL-655) in patients with advanced NSCLC and other  solid tumors harboring ALK rearrangement or activating ALK mutation (ALKOVE-1).  ClinicalTrials.gov. Updated October 30, 2025.

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