去势抵抗性前列腺癌有什么新方案？Copanlisib+Rucaparib初显抗肿瘤活性

1b/2期研究(NCT04253262)I期部分结果于近日发表在《癌症研究通讯》(Cancer Research  Communications)，港安健康国际医疗介绍，对于转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者，联合使用Copanlisib+Rucaparib(Aliqopa+Rubraca)联合疗法在推荐的II期剂量(RP2D)下耐受性良好，并呈现出抗肿瘤活性的早期信号。该结果源自发表于《癌症研究通讯》的1b/2期研究(NCT04253262)中1期部分数据。

Copanlisib+Rucaparib临床试验动态

这项Ib/II期试验评估了在组织学确诊转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中联合使用Copanlisib和Rucaparib的疗效，这些患者至少接受过1种雄激素受体通路抑制剂和紫杉醇类化疗;允许在去势敏感或去势抵抗状态下接受过化疗。允许但不要求患者既往接受过PARP抑制剂、镭-223(Xifigo)或Provenge治疗。

在开放标签研究中，I期部分采用标准3+3剂量递增设计确定最大耐受剂量(MTD)和RP2D，评估方案为：21天周期第1天和第15天口服Rucaparib400-600mg(每日两次)联合45mg  Copanlisib，或第1天、第8天、第15天口服45-60mg  Copanlisib(每日两次)。8日和15日口服45毫克。确定MTD和RP2D是第Ib期的主要终点。第II期的主要终点是前列腺特异性抗原水平至少降低50%的患者比例(PSA50反应率)。

在入组的13名患者中，中位年龄为64岁(范围：55-78岁)，基线PSA水平中位数为11.7  ng/mL(范围：0.018-2,101.4)。患者接受过的中位既往治疗线数为2(范围：1-4)。53.8%的患者曾接受细胞毒性化疗，包括单用多西他赛(n=5)、单用卡巴他赛(n=1)或联合使用多西他赛和卡巴他赛(n=2)。港安健康国际医疗补充，关于既往雄激素受体通路抑制剂使用情况：76.9%患者接受过醋酸阿比特龙(Zytiga)，23%接受过恩扎卢胺(Xtandi);23%接受过西普鲁塞尔-T治疗，7.6%接受过镭-223治疗。

基因组学特征显示：46%存在PTEN基因改变(含3例突变及3例拷贝数缺失)，61%携带HRD基因突变(包括BRCA2(n=4)、BRCA1(n=1)、RAD51C(n=1)、CDK12(n=1)及FANCA(n=1))。值得注意的是，HRD突变是纳入研究第二阶段的必要条件。在第一阶段入组的6例HRD突变肿瘤患者中，仅1例曾接受过PARP抑制剂治疗。

Copanlisib+Rucaparib临床治疗数据

研究结果显示，10名患者可评估PSA反应;部分患者因在12周评估前出现早期进展(n=2)或因毒性反应停药(n=1)而无法评估。经确认的PSA50反应率为30%。在6例符合RECIST  1.1标准的可测量转移性疾病患者中，1例达到确认的部分缓解(PR;16%)，3例达到疾病稳定(50%)，临床获益率达66%。

在8例HRD突变患者中，3例达到PSA50确认反应，1例达到确认PR，3例达到RECIST  1.1标准的疾病稳定，其中包括1例既往接受过PARP抑制剂奥拉帕尼(Lynparza)治疗的患者。该确认PR患者携带BRCA2体细胞缺失且未接受过PARP抑制剂治疗。

截至2024年5月8日数据截止日，患者停药原因包括疾病进展(69%)、撤回同意(15.4%)及毒性反应(AST/ALT升高;n=1)。港安健康国际医疗指出，值得注意的是，因Rucaparib支持资源受限及获取困难，本研究的Ⅱ期部分已终止。一名携带BRCA2突变的患者在经历15个周期治疗后获得持久PSA反应及骨转移改善，于研究结束时停药，随后转用奥拉帕尼治疗且PSA反应持续。

另一例RAD51C拷贝数缺失且伴有PIK3R1、PTEN缺失、TP53及SMAD4突变的患者，其骨转移灶显著改善，出现PSA反应，并按RECIST  1.1标准达到疾病稳定，持续治疗22个月后才出现进展;研究者推测RAD51C缺失联合PI3K通路改变及PTEN缺失可能促成了疗效。此外，一名携带BRCA2逆转突变的患者达到RECIST  1.1标准的疾病稳定状态，持续治疗5个月。

该联合方案未出现新的安全性问题或预期毒性的加重。港安健康国际医疗介绍，在接受剂量水平1治疗的5名患者中报告了两种剂量限制性毒性(DLTs)——3级斑丘疹和3级天冬氨酸转氨酶(AST)/丙氨酸转氨酶(ALT)水平升高  (每28天周期第1、8、15天口服Rucaparib400mg两次/日+45mg  Copanlisib)，其中包括归因于两种药物的3级斑丘疹和3级AST/ALT升高。这些DLTs被归因于两种研究药物。在剂量水平-1组(每21天周期第1、15天口服Rucaparib  400mg×2次/日+口服Copanlisib  45mg)的6名患者中未报告DLT，该剂量水平确立为推荐II期剂量(RP2D)。另有两名患者在试验的II期部分接受RP2D治疗，未出现显著不良事件(AEs)。

在所有剂量水平的可评估人群(n=13)中，最常见的2级及以上治疗相关不良事件(TRAEs)包括：白细胞减少症(54%)、贫血(38%)、皮疹(30%)、中性粒细胞减少症(23%)、疲劳(23%)和口腔黏膜炎(15%)。与Copanlisib相关的最常见2级不良事件包括疲劳、贫血和中性粒细胞减少(各占23%);该药物最常见的3级不良事件为斑丘疹(15%)、AST/ALT水平升高(7.6%)和贫血(7.6%)。Rucaparib相关最常见2级不良事件包括疲劳(23%)、贫血(23%)、中性粒细胞减少(15%)和血小板减少(7.6%);  Rucaparib相关3级不良事件包括贫血(15%)、斑丘疹(15%)、AST升高(7.6%)及白细胞减少(7.6%)。

港安健康温馨提示：研究结果证实了在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，Copanlisib+Rucaparib联合疗法在RP2D剂量下的安全性和有效性。这些结果支持进一步评估双重PARP/PI3K阻断疗法，尤其针对约4%同时存在同源重组缺陷[HRD]和PI3K突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。期待这款疗法能够获得更好的试验结果，尽快获批并应用于临床，造福更多患者。想要了解更多关于肿瘤治疗新方法，具体可咨询港安健康国际医疗。‍‍‍

参考来源：

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De AL, Hadfield MJ, Lu S, et al. BrUOG360: A Phase Ib/II Study of Copanlisib in  Combination with Rucaparib in Patients with Metastatic Castration-Resistant  Prostate Cancer (mCRPC). Cancer Research Communications. 2025;5(12):2142-2148.  doi: 10.1158/2767-9764.crc-25-0651

A study of copanlisib combined with rucaparib in patients with metastatic  castration-resistant prostate cancer. ClinicalTrials.gov. Updated May 4, 2025.

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