携带BRCA突变的乳腺癌患者常对单用PARP抑制剂产生耐药性。通过抑制Polθ酶来改善临床疗效和生存率的需求依然迫切。港安健康国际医疗介绍，日前，美国食品药品监督管理局(FDA)已授予ART6043快速通道资格认定(FTD)，用于治疗携带胚系BRCA突变的HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者。
ART6043在DNA损伤应答(DDR)领域开创了全新治疗策略，该药物作为首创的小分子DNA聚合酶θ(Polθ)抑制剂，靶向作用于Polθ聚合酶结构域——这种酶主要参与微同源介导的末端连接(MMEJ)，亦称θ介导的末端连接。Polθ在健康组织中几乎不存在，但在多种恶性肿瘤中过度表达，当其他机制(如同源重组HR)受损时，它成为关键的替代DNA修复途径。
在BRCA缺陷细胞中，HR通路失效，迫使细胞高度依赖Polθ介导的MMEJ修复双链断裂。通过抑制这些细胞中的Polθ，ART6043可诱导合成致死效应——即两种通路同时缺失导致细胞死亡，而单独缺失任一路径则不会致死。该机制为靶向BRCA突变癌症提供了明确的生物学依据，同时可能避免正常组织遭受全身性毒性影响。
FDA的决定基于正在进行的首个人体Ppase 1/2a期多中心研究(NCT05898399)的初步临床数据。该试验正在评估ART6043作为单药治疗以及与PARP抑制剂奥拉帕尼(Lynparza)联合治疗的效果。港安健康国际医疗介绍，该研究纳入了携带多种DNA损伤修复缺陷的晚期实体瘤患者。在ESMO 2025年会上公布的初步结果显示，在研究剂量下联合疗法耐受性良好，其药代动力学特征支持每日两次口服给药方案。
值得注意的是，在BRCA突变型HER2阴性乳腺癌患者中观察到临床信号，包括先前接受PARP抑制剂治疗后进展的患者。PARP抑制剂耐药性仍是BRCA突变型乳腺癌治疗中的重大临床挑战，其机制常涉及HR修复功能恢复或MMEJ等替代修复通路的上调。通过靶向MMEJ通路，ART6043可能提供一种克服或延缓此类耐药性出现的治疗策略。
在2025年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上公布的数据表明，ART6043展现出良好的安全性和耐受性特征，同时呈现靶点结合证据及早期抗肿瘤活性。在完成首例患者给药后，研究人员计划启动一项全球随机Ⅱ期研究。该试验将进一步评估ART6043在符合PARP抑制剂治疗条件的BRCA突变HER2阴性乳腺癌患者中的疗效和安全性。
港安健康温馨提示：新型口服Polθ抑制剂ART6043治疗gBRCA HER2阴性转移性乳腺癌展现出早期活性及克服PARP耐药性的潜力。期待这款疗法能够获得更好的试验结果，尽快获得批准并应用于临床，造福更多患者。想要了解更多关于癌症治疗新型方式，具体可咨询港安健康国际医疗。
参考来源：
1. Artios receives U.S. FDA fast track designation for DNA polymerase theta (Polθ) inhibitor ART6043 for treatment of gBRCA-mutated HER2-negative breast cancer. News release. Artios Pharma. February 23, 2026.
2. Study of ART6043 in advanced/metastatic solid tumors patients. ClinicalTrials.gov. Updated October 15, 2025.
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